Propuestas y análisis de técnicas para la generación de subconjuntos significativos de soluciones de redes metabólicas

Abstract

El estudio de redes metabólicas aplicado a la Biotecnología y a la investigación de enfermedades es un tema de investigación de plena actualidad en nuestros días. La disponibilidad de modelos biológicos cada vez más precisos hace posible el uso de herramientas matemáticas e informáticas para dicho estudio que permiten analizar los posibles estados metabólicos de estas redes.

Es bien conocido que el conjunto de posibles estados de una red metabólica es un conjunto infinito que puede ser estudiado a través de un subconjunto finito de estados llamados modos elementales o EFMs de la red. Los modos elementales permiten representar todos los demás estados posibles en función de ellos. Por su importancia, se han propuesto una amplia variedad de métodos de extracción de EFMs basadas en estrategias y herramientas matemáticas diferentes. Cada método presenta sus propias ventajas de inconvenientes en términos de eficiencia, escalabilidad, etc. Atendiendo a la eficiencia, la herramienta matemática que ha demostrado el mejor comportamiento hasta la fecha es la optimización con programación lineal. Aún así, no es perfecta y los métodos basados en programación lineal presentan algunas limitaciones. Cabe destacar que, a pesar de todos los esfuerzos e independientemente del método usado, el problema de encontrar el conjunto de todos los EFMs de una red sigue abierto cuando se trata de redes grandes, por lo que es necesario centrarse en encontrar subconjuntos suyos, intentando asegurar la representatividad biológica del subconjunto obtenido.

Esta tesis contribuye al estudio de las redes metabólicas mediante la propuesta de diferentes estrategias, el análisis de los resultados y el estudio comparativo con otros algoritmos existentes. Ello culmina en la propuesta del algoritmo EFM-Ta de extracción de EFMs, que rompe la barrera de ratio ideal de eficiencia LP, batiendo en este aspecto a técnicas precedentes. Además del algoritmo EFM-Ta que mejora drásticamente la eficiencia de métodos anteriores, cabe destacar la inclusión de una técnica de estudio estadístico que supone un primer paso hacia el estudio de la tipología de los EFMs obtenidos mediante distintos métodos de extracción. Consideramos que este análisis es un paso adelante para un estudio que permitirá arrojar luz sobre la representatividad de distintos subconjuntos de EFMs.

The study of metabolic networks applied to Biotechnology and to the investigation of diseases is a topic of current investigation in our days. In this sense, the availability of increasingly precise biological models makes possible the use of mathematical and computer tools for this study, which allows, in particular, to analyze the possible metabolic states of these networks.

It is well known that the set of possible states of a metabolic network is an infinite set, but that it can be studied through a finite subset of states (the so-called elementary modes or EFMs of the network) that allow us to represent all the other possible states depending on them. Because of this, different extraction methods have been proposed for EFMs based on different mathematical strategies and tools. Each proposed method has its own advantages and disadvantages in terms of efficiency, scalability, etc. If we look at the term efficiency, the tool that has shown the best performance to date is optimization with linear programming, although it also has its limitations. It should be noted that, despite all efforts and regardless of the method used, the problem of finding the set of all EFMs is still open when it comes to large networks, so it is necessary to focus on finding subsets of EFMs, trying to ensure the biological representativeness of the subset obtained.

This thesis contributes to the study of these topics based on the analysis of the different algorithms that can be proposed. It culminates in the proposal of the EFM-Ta algorithm for the extraction of EFMs, which breaks the barrier of the ideal ratio of efficiency to LP, beating in this respect previous techniques. In addition to this algorithm that dramatically improves the efficiency of previous methods, it is worth noting the inclusion of a statistical study technique on the typology of the EFMs obtained through different extraction methods. We consider that this analysis is a step forward for a study that will allow to shed light on the representativeness of different subsets of EFMs.