Miocardiopatía dilatada familiar : genética, características clínicas y respuesta al tratamiento en función del genotipo

Abstract

Introducción: La miocardiopatía dilatada idiopática (MCD) es una enfermedad primaria del músculo cardiaco caracterizada por dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de condiciones de carga anormales. Está determinada genéticamente en un 20-50% de los pacientes. Dada su heterogeneidad genética resulta imprescindible la realización de estudios para establecer correlaciones genotipo-fenotipo. Además, la relación entre genotipos concretos y la respuesta al tratamiento médico óptimo (TMO) valorada mediante la detección de remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y el análisis de eventos en el seguimiento, sigue siendo bastante desconocida.

Objetivos: 1) Describir el genotipo y del fenotipo de pacientes con MCD en nuestro medio.2) Estudiar la respuesta al TMO en función del genotipo en base a la aparición de RRVI y de los eventos clínicos en el seguimiento.3) Caracterizar dos nuevos genes implicados en el desarrollo de miocardiopatías: JPH2 y FHL1.

Material y métodos: Estudio unicéntrico retrospectivo que incluyó 145 pacientes consecutivos genotipados con MCD atendidos en la consulta de cardiopatías familiares del Hospital Virgen de la Arrixaca. Se clasificaron en grupos de genes pertenecientes al mismo subcompartimento celular o con características compartidas diferenciales (citoesqueleto, desmosómicos, sarcoméricos, truncamientos en titina, lamina, otras mutaciones y estudio negativo). Los pacientes estaban bajo tratamiento médico máximo tolerado y tenían al menos dos estudios ecocardiográficos separados como mínimo 6 meses. Se analizó la aparición de RRVI y los eventos clínicos en el seguimiento. Por otro lado se incluyeron los miembros de las 2 familias con nuevas mutaciones identificadas en JPH2 y FHL1 para caracterizar el fenotipo específico asociado a las mismas.

Conclusiones: 1. El espectro genético de la MCD en nuestro medio es heterogéneo e involucra múltiples genes, siendo los más frecuentes los sarcoméricos motores. 2. La tecnología NGS unida a una evaluación familiar detallada permite la identificación de la mutación causal en el 68% de los casos de MCD. 3. Las características clínicas de los pacientes con MCD determinada genéticamente incluyen: mayor prevalencia de varones, edad en torno a los 45 años, escasa comorbilidad, baja prevalencia de fibrilación auricular, baja prevalencia de arritmias ventriculares, baja prevalencia de alteraciones de la conducción y escaso porcentaje de afectación neuromuscular. 4. El 37,9% de pacientes con MCD determinada genéticamente, presenta RRVI bajo TMO. 5. El genotipo no se asoció significativamente a la aparición de RRVI. 6. Las mutaciones en TTN se asociaron a un fenotipo con afectación más severa basal pero con elevada proporción de pacientes con RRVI y mayor supervivencia libre de muerte, trasplante e ingresos por insuficiencia cardiaca que el resto de grupos genéticos. 7. La agrupación de genes desmosómicos, lamina y fosfolambano se asoció significativamente a una menor supervivencia libre de muerte súbita cardiaca, parada cardiaca recuperada taquicardia ventricular sostenida y descarga apropiada del DAI, con un aumento del riesgo del evento combinado de casi 6 veces. 8. La mutación p. Glu85Lys en JPH2 supone la primera descripción de una mutación en este gen asociada a MCD. El fenotipo se caracteriza por una MCD asociada a hipertrabeculación, alteraciones de la conducción y escasa prevalencia de arritmias auriculares y ventriculares. 9. La mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 causa una miocardiopatía no clasificable caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda leve no obstructiva y no compactación del ventrículo izquierdo que coexiste con afectación musculoesquelética. La miocardiopatía por FHL1 muestra además características histopatológicas de miocardiopatía arritmogénica biventricular. El pronóstico es malo, con disfunción sistólica y arritmias que con frecuencia requieren implante de DAI y trasplante a edad temprana. La presencia de trombopenia y elevación de CK asociadas a miocardiopatía con herencia ligada al X debería suscitar la sospecha de la existencia de una mutación en FHL1.

Introduction: Idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) is a primary disease of the heart muscle characterized by left ventricular dilatation and systolic dysfunction, in the absence of abnormal loading conditions. It is genetically determined in 20-50% of patients. Given its genetic heterogeneity, it is essential to carry out studies to establish genotype-phenotype correlations. Furthermore, the relationship between specific genotypes and the response to optimal medical treatment (OMT) assessed in terms of left ventricular reverse remodeling (LVRR) and the analysis of events at follow-up, remains quite unknown.

Objectives: 1) To describe the genotype and phenotype of patients with DCM in our environment. 2) To study the response to OMT depending on the genotype based on the appearance of LVRR and clinical events in the follow-up. 3) To characterize two new genes involved in the development of cardiomyopathies: JPH2 and FHL1.

Material and Methods: Retrospective single-center study that included 145 consecutive genotyped patients with DCM seen at the Virgen de la Arrixaca Hospital. They were classified into clusters of genes belonging to the same cellular subcompartment or with differential shared characteristics (cytoskeleton, desmosomal, sarcomeric, titin truncations, lamin, other mutations and negative study). The patients were under maximum tolerated medical treatment and had at least two separate echocardiographic studies in 6 months. The appearance of LVRR and clinical events were analyzed at follow-up. On the other hand, members of the 2 families with new mutations identified in JPH2 and FHL1 genes were included in order to characterize the specific phenotype associated with them.

Conclusions: 1. The genetic spectrum of DCM in our environment is heterogeneous and involves multiple genes, the most common being motor sarcomeric. 2. NGS technology coupled with a detailed family assessment allows identification of the causal mutation in 68% of DCM cases. 3. The clinical characteristics of patients with genetically determined DCM include: higher prevalence of males, age around 45 years, low comorbidity, low prevalence of atrial fibrillation, low prevalence of ventricular arrhythmias, low prevalence of conduction disturbances, and low percentage of neuromuscular involvement. 4. 37.9% of patients with genetically determined DCM have RRVI under OMT. 5. The genotype was not significantly associated with the appearance of LVRR. 6. Titin mutations were associated with a phenotype with more severe baseline involvement but with a high proportion of patients with LVRR and greater survival free of death, transplantation, and admissions for heart failure than the rest of the genetic groups. 7. Clustering of desmosomal genes, lamin, and phospholamban was significantly associated with decreased survival free of sudden cardiac death, recovered cardiac arrest, sustained ventricular tachycardia, and appropriate ICD shock, with an almost 6-fold increased risk of the combined event. 8. The mutation p. Glu85Lys in JPH2 represents the first description of a mutation in this gene related to DCM. The phenotype is characterized by DCM associated with hypertrabeculation, conduction disturbances, and low prevalence of atrial and ventricular arrhythmias. 9. The p.Cys255Ser mutation in the FHL1 gene causes an unclassifiable cardiomyopathy characterized by mild non-obstructive left ventricular hypertrophy and left ventricular non-compaction that coexists with musculoskeletal involvement. FHL1 cardiomyopathy also shows histopathological characteristics of biventricular arrhythmogenic cardiomyopathy. The prognosis is poor, with systolic dysfunction and arrhythmias that often require ICD implantation and transplantation at an early age. The presence of thrombopenia and CK elevation associated with X-linked inherited cardiomyopathy should raise the suspicion of a FHL1 mutation.