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    Caracterización cinetica y aplicaciones biotecnológicas de Lacasa.
    (2013-12-03) Martínez Ruiz, Jesús; Tomás Martínez, Virginia; Tudela Serrano, José; Facultad de Biología
    Objetivos • Caracterización cinética de la oxidación de diversas fenotiazinas comerciales, catalizada por lacasa, mediante un método espectrofotométrico, útil para posibles ensayos de gestión de la calidad en industrias farmacéuticas. • Desarrollo de un método espectrofotométrico apropiado, para la caracterización cinética de sustratos fenólicos de lacasa, que originan productos cromofóricos inestables. • Optimización de la biodegradación enzimática de clorofenoles recalcitrantes como TCP y PCP, con peróxido de hidrógeno y peroxidasa sin mediadores sintéticos. • Optimización de la biodegradación enzimática de TCP por oxígeno molecular, catalizada por lacasa en presencia de mediadores naturales, sin mediadores sintéticos ni peróxido de hidrógeno. • Determinación enzimática y espectrofotométrica de tioles, y aplicación a ensayos de gestión de la calidad de fármacos tiólicos, superando a otros métodos instrumentales alternativos. • Análisis cuantitativo de ácido ascórbico, en muestras sintéticas y en fármacos, utilizando un nuevo método enzimático y espectrofotométrico, capaz de superar a otros métodos ópticos y electroquímicos. Metodología Ensayos espectrofotométricos Los espectros de absorción fueron registrados con un espectrofotómetro de visible-ultra violeta Perkin-Elmer Lambda 35, otros datos cinéticos o de punto final en la zona del visible fueron obtenidos mediante un lector de microplaca SpectraMax 340PC384. Ensayos de cromatografía líquida líquida de alta resolución (HPLC) Los cromatogramas realizados se llevaron a cabo con un cromatógrafo HPLC Agilent 1200 Rapid Resolution. Las especies eluídas fueron monitorizadas a diferentes longitudes de onda, tomando el máximo de absorción para cada una de ellas. Ensayos de cromatografía de gases acoplada a detector de espectrometría de masas (GC-MS) Los espectros de masas fueron realizados con un espectrómetro de masas Agilent 5975 acoplado a un cromatógrafo de gases Agilent 7890N. Ensayos espectrofluorométricos Los espectro de fluorescencia fueron registrados con un lector de placas fluorescente GeminiTM XPS. Ensayos oximétricos Las medidas de evolución de consumo de oxígeno fueron medidas con un electro de tipo Clark acoplado a un oxígrafo Hansatech. Caracterización cinética de fenotiazinas y sustratos fenólicos La oxidación de diferentes fenotiazinas y sustratos fenólicos por lacasa procedente de Trametes villosa (TvL), fue seguida por la absorbancia de cada uno de los cationes radical cromofóricos. Parámetros cinéticos como la absorbancia máxima (Amax), o su cuadrado (Amax2) y la velocidad en estado estacionario VSS fueron determinados. Biodegradación enzimática de clorofenoles La biodegradación de contaminantes clorados fue llevada a cabo por dos tipos de enzimas, lacasa (TvL) como enzima principal de estudio, y peroxidasas de sofá y rábano (SBP y HRP, respectivamente), con el fin de contrastar los rendimientos de biodegradación del 2,4,6-triclorofenol y del pentaclorofenol (PCP). Conclusiones • Se ha caracterizado cinéticamente la oxidación de varias fenotiazinas comerciales por lacasa, comprobando los efectos de diversas variables experimentales, sobre la formación enzimática y la destrucción no enzimática, de sus correspondientes radicales cromofóricos. • Se ha conseguido desarrollar un método espectrofotométrico simple, fiable y eficaz para la caracterización cinética de sustratos fenólicos de lacasa que originan productos cromofóricos inestables, superando los inconvenientes de los métodos espectrofotométricos de velocidad inicial. • El uso de peróxido de hidrógeno con peroxidasas de rábano picante (HRP) y de soja (SBP), ha demostrado ser una buena alternativa para la biodegradación enzimática de clorofenoles recalcitrantes, como TCP y PCP. • Se ha conseguido optimizar el proceso, ofreciendo un método rápido, eficaz, sin peróxido de hidrógeno, y medioambientalmente sostenible, superando a otros métodos que utilizan mediadores sintéticos, con alto coste y toxicidad. • La elevada reproducibilidad de los métodos enzimáticos con lacasa para la determinación de tioles y de ácido ascórbico, ha indicado una satisfactoria precisión de los mismos. • La validez de los métodos enzimáticos con lacasa respecto a métodos de referencia, para la determinación de D-penicilamina o de ácido ascórbico en fármacos, ilustra su aplicabilidad para el análisis de muestras reales, especialmente de principios activos reductores como tioles y ácido ascórbico. En consecuencia, se han alcanzado satisfactoriamente, los objetivos propuestos al comienzo de esta Tesis Doctoral. Objectives • Kinetic characterization of the oxidation of several commercial phenothiazines catalyzed by laccase, using a spectrophotometric assay, useful for quality management assays in pharmaceutical industries. • Development of an appropriate spectrophotometric assay, for the kinetic characterization of phenolic substrates, which produce unstable chromophoric products. • Optimization of the enzymatic biodegradation of recalcitrant chlorophenols like TCP and PCP, with hydrogen peroxide and peroxidase in the absence of synthetic mediators. • Optimization of the enzymatic biodegradation of TCP by molecular oxygen, catalysed by laccase in the presence of natural mediators, and without synthetic mediators neither hydrogen peroxide. • Enzymatic and spectrophotometric determination of thiols, and application in quality management assays of thiolic drugs, with improved performance than other instrumental alternative assays. • Quantitative analysis of ascorbic acid, in synthetic samples and drugs, using a new enzymatic and spectrophotometric assay, that offer better specifications than other optical and electrochemical assays. Methodology Spectrophotometric assays Absorption spectra were recorded in a visible-ultraviolet Perkin-Elmer Lambda 35 spectrophotometer and other data adquisition in endpoint or kinetic were recorded with an absorbance microplate reader SpectraMax 340PC384. Liquid chromatography Chromatograms were realized with an HPLC Agilent 1200 Rapid Resolution chromatograph. The monitoring of the eluted species was performed at different wavelengths, taking the maximum absorbance wavelengths of the different substances. Gas chromatography/Mass spectrometry Mass spectra were realized with a Mass spectrometer Agilent 5975 coupled to a gases chromatograph Agilent 7890N. Spectrofluorometric assays Fluorescence spectra were recorded in a fluorescence microplate reader GeminiTM XPS. Oxymetric assays Oxygen evolution was measured with a Clark-type electrode coupled to a Hansatech Oxygraph. Kinetic characterization of phenothiazines and phenolic substrates The oxidation of different phenothiazines and phenolic substrates by laccase from Trametes villosa (TvL), was monitored recording the absorbance of each chromophoric radical cation. Kinetic parameters as maximum absorbance (Amax), maximum square absorbance (Amax2) and the steady-state rate VSS were determined. Enzymatic biodegration of chlorophenols The biodegradation of chlorophenolic pollutants were carried out with two kind of enzymes, laccase (TvL) as the main research one, and peroxidase (SBP and HRP) to constrast the biodegradation yields of 2,4,6-trichlorophenol (TCP) and pentachlorophenol (PCP). Conclusions • The oxidation of several commercial phenothiazines with laccase has been kinetically characterized, checking the effects of many experimental variables, on the enzymatic formation and non-enzymatic breakdown, of their corresponding chromophoric radicals. • A simple, reliable and effective spectrophotometric method has been developed, for the kinetic characterization of phenolic substrates of laccase that generate unstable chromophoric products, overcoming the drawbacks of the spectrophotometric methods of the initial rate. • The use of hydrogen peroxide with horseradish peroxidase (HRP) and soybean peroxidase (SBP), has demonstrated to be a great alternative for the enzymatic biodegradation of recalcitrant chlorophenols, like TCP and TCP. • The process has been optimized, offering a method that is fast, effective, without hydrogen peroxide, and environmentally sustainable, overcoming other methods that use synthetic mediators, with high cost and toxicity. • The high reproducibility of the enzymatic methods with laccase to determine thiols and ascorbic acid, has shown a successful precision of these methods. • The validity of the enzymatic methods with laccase with respect to reference methods, for the determination of D-penicillamine or ascorbic acid in drugs, show their applicability to analyse real samples, especially reductant active ingredients like thiols and ascorbic acid. In consequence, the proposed objectives at the beginning of this Doctoral Thesis have been successfully reached.
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    Efecto del peróxido de hidrógeno sobre la ca2+-ATPasa de retículo sarcoplásmico
    (2010-07-13) Sánchez Bautista, Sonia; Fernández Belda, Francisco; Soler Pardo, Fernando; Bioquímica y Biología Molecular A; Biología
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    Estudio de la quimioluminiscencia medida por luminometría y su aplicación en la estimación de la data de los restos óseos
    (2016-01-26) Sarabia Vicente, Jesús; Hernández del Rincón, Juan Pedro; Luna Maldonado, Aurelio; Departamento de Ciencias Sociosanitarias
    Objetivo: Demostrar que conforme aumenta la data de los restos óseos disminuye proporcionalmente la quimioluminiscencia que se produce al ser enfrentados al reactivo del luminol, y de esta forma aplicar dicha técnica para poder calcular la data de dichos restos con fines medicolegales. El fundamento es que los restos óseos presentan indicios de hematina que como sustancia orgánica estará presente en los mismos cada vez en menos concentración conforme avanza la data de la muerte, y dada la altísima sensibilidad del reactivo de luminol frente a la presencia de dicha molécula medir la intensidad en URL de la reacción y así poder aplicarla al establecimiento de la data. Metodología: Disponemos de 102 muestras de polvo óseo de cortical de huesos largos, en este caso fémures, con data de la muerte conocida. El reactivo de luminol que utilizamos es el propuesto por Weber que estará compuesto por un oxidante, el peróxido de hidrógeno, un reductor, que será el propio luminol y sosa que alcaliniza el medio. Haremos reaccionar 0,1 ml de dicho reactivo con 30 mg de polvo, produciéndose, en caso de presencia de un catalizador como es la hematina, una reacción de quimioluminiscencia que la mediremos en un luminómetro tipo FluostarGalaxy, el cual nos proporcionará los resultados en una hoja de cálculo en donde para cada muestra estudiada tendremos un valor de intensidad de quimioluminiscencia cada 5 segundos durante 5 minutos de lectura. Los valores obtenidos los trasladaremos a una herramienta estadística como el SPSS 20.0 para poder hacer el consiguiente tratamiento. Resultados: Al realizar una correlación bivariada comparando los valores obtenidos en quimioluminiscencia como variable independiente frente a la data conocida, en este caso variable dependiente, hemos podido comprobar que ateniéndonos al valor del coeficiente de Pearson y al nivel de significación en todos los casos, se puede afirmar que la intensidad de quimioluminiscencia y la data se relacionan de forma inversamente proporcional. Con las mismas variables hemos hecho un estudio de regresión para establecer la variable más predictora, resultando ser ésta la quimioluminiscencia a los 15s. El estudio por medio de una estimación curvilínea nos indica que el modelo exponencial es el que más se ajusta. Con un análisis discriminante por pasos hemos comprobado que los mejores resultados se obtienen con la variable de quimioluminiscencia a los 20 segundos. Las curvas COR autorizan la aplicación de esta técnica en la determinación de la data. Este trabajo se limita al no combinar resultados obtenidos con otros que ya se conocen por su aplicación en este campo, y por la necesidad de cuantificar el Fe previo de la muestra. Por otra parte, abre la vía para profundizar en el análisis cinético de las curvas resultantes para cada muestra. Conclusiones Hemos encontrado una correlación negativa entre la quimioluminiscencia medida por luminometría y la data de los restos óseos, de tal forma que la quimioluminiscencia decrece conforme aumenta la data. El modelo matemático que mejor se ajusta de relación entre quimioluminiscencia y data es el exponencial. La lectura de quimioluminiscencia a los 15 segundos (QL15s) es la que presenta una mayor capacidad de predicción de la data. La lectura de quimioluminiscencia a los 20 segundos (QL20s) presenta el mayor poder discriminante (capacidad de clasificación) de todos los tiempos analizados. Del estudio realizado pensamos que nuestros resultados nos permiten proponer el estudio por luminometría de los restos óseos para el cálculo de la data de los mismos al tratarse de una técnica simple, de bajo coste y con una capacidad de clasificación aceptable. Objective: to demonstrate that chemiluminescence diminishes proportionately as post-mortem interval of bone remains increases when they come into contact with luminol, enabling this technique to be used to calculate the post-mortem interval of these remains for medico-legal interests. The basis is that bone remains show traces of haematin, which is present as an organic substance in the bone, but the concentration diminishes constantly after death. Given the high sensitivity of luminol in the presence of this molecule, it is possible to measure the intensity of the reaction in URL and so establish the date of death. Methodology: we used 102 samples of cortical bone dust belonging to long bones, in this case femurs, with a known date of death. The luminol used is that proposed by Weber, which comprises an oxidant (hydrogen peroxide), a reductant (luminol itself) and sodium carbonate, which alkalises the medium. The reagent (0.1 ml) is reacted with 30 mg of dust to produce, in the presence of a catalyst such as haematin, chemiluminescence, which can be measured with a luminometer (Fluostar Galaxy). This provides the results for each studied sample on a spreadsheet, which shows the chemiluminescence intensity every 5 seconds for 5 minutes. The obtained values are transferred to a statistical program, such as the SPSS 20.0, for treatment. Results: based on a bivariate correlation comparing the values of chemiluminescence as an independent variable with the known date, in this case the dependent variable, from the Pearson coefficient and the significance level, we can affirm that the intensity of chemiluminescence and the age are inversely proportional. A regression study was made using the same variables to establish th emost predictable variable, which was the chemiluminescence at 15 seconds. A curvilinear estimation indicated that the exponential model was the best fitting model, while a step by step discriminant study showed that the best results were obtained with the chemiluminescence variable at 20 seconds. The COR curves results confirm the usefulness of this technique to determine the date. This validity of this work is limited because other results already known in this field were not compared and because of the need to quantify Fe previous to the sample. However, it opens the way to studying in greater detail the kinetic analysis of the resulting curves for each sample. Conclusions We found a negative correlation between chemiluminescence measured by luminotremy and the age of bone remains, the chemiluminescence decreasing as the age increases. The mathematical model that best fits the relation between chemiluminescence and date is exponential. The chemiluminescence reading at 15 seconds (QL15s) is the best predictor of date, while the reading of chemiluminescence at 20 seconds (QL20s) has the best discriminant capacity (classification capacity) of all the times analyzed. The results of the study lead us to propose luminometry as a method for calculating the age of bone remains since it is a simple, low cost technique with an acceptable classification capacity.
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    Estudio de la reacción entre el Cr(lll) y el ADCT catalizada por el COgH1- Determinación cinética de CO3H1-
    (Murcia : Universidad de Murcia, Sevicio de Publicaciones, 1980) Sánchez-Pedreño Martínez, Mª de la Concepción; Hernández Córdoba, Manuel; Albero Quinto, María Isabel; Martínez Tudela, G.; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Química Analítica
    Debido a que no se encuentra ningún antecedente bibliográfico sobre la reacción entre el ADCT y el Cr(III), presentamos un amplio estudio sobre este proceso catalizado por el CO3H1-. Deducido del mismo, se aporta un método cinético sensible y suficientemente exacto y oreciso oara la determinación del CO2 combinado (CO3 v CO3H1-) en aguas naturales.
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    Reacción de la hidroxilamína con tioanólogos de la 4,6-d¡fenil-2-pirona
    (Murcia : Universidad de Murcia, Sevicio de Publicaciones, 1978) Martínez Fresneda, Pilar; Molina Buendía, Pedro; Soler Andrés, Antonio; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Química Orgánica
    Recientemente, se han estudiado en nuestro Laboratorio reacciones semejantes en las que interviene como grupo saliente el anillo de piridín-2- tiona, dichas reacciones han mostrado ser de gran valor para la conversión de aldehidos en nitrilos por vía térmica.
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    Reacciones de adición oxidativa de halógenos a complejos carbonil pentafluorofenil bis-trifenil fosfína rodio (I) e iridio (I)
    (Murcia : Universidad de Murcia, Sevicio de Publicaciones, 1971) Terreros, F.; Royo, P.
    In a previous paper (1) we described the oxidatíve-addition reactíons of mercury (II) halides to the trans-MÍCcF.,) (CO) (PPh3)2, órgano complexes, M = Rh, Ir, highiighting the greater stabiHty of iridium (III) complexes, whose Ir—CeFj bond remains unaltered throughout the reaction. Since halogens are even more efficient addition reagents, it was of interest to study their reactions with the above mentioned complexes. The results which we observed are somewhat different from those recently described for the same type of reactions (2). The differences may be partly due to the structural changes induced by the different nature of the solvents and the different worth conditions used.
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    Reacciones de bromo e hidroxobispentofluorofenil tolío (III) con algunos complejos carboníllo de rodío (I) e iridio (I)
    (Murcia : Universidad de Murcia, Sevicio de Publicaciones, 1971) Terreros, F.; Royo, P.; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Química Analítica
    En el presente trabajo se describen los resultados obtenidos en el estudio de las reacciones frente a complejos trans- MCI (CO) (PPha)! (M = Rh, Ir), de muestras separadas y previamente purificadas de BrTl (C6F5)2 y (OH) Ti (C6F5)2 para confirmar que la presencia de dicho hidróxido es la causa de las desviaciones observadas. Así mismo, se ensayan reacciones del bromo derivado de talio (III) frente a los complejos hidruros HM (CO) (PPha), siendo M = Rh, Ir.
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    Reactividad de complejos arílicos de paladio con grupos amida en posición orto. Síntesis de paladaciclos y heterociclos de 5 a 9 miembros= Reactivity of aryl palladium complexes with amide groups in ortho position. Synthesis of five-to nine-membered palladacycles and heterocycles.
    (2013-10-31) Frutos Pedreño, Roberto; Vicente Soler, José Jesús; González Herrero, Pablo; Facultad de Química
    OBJETIVOS Esta tesis describe la síntesis y el estudio de la reactividad de complejos arílicos de paladio con un grupo amida en posición orto frente a moléculas insaturadas, con el principal objetivo de explorar rutas sintéticas para nuevos compuestos orgánicos, en particular, compuestos heterocíclicos. Se emplean ligandos arílicos con la función amida directamente enlazada al anillo aromático (benzamidas ortopaladiadas) o conectada a través de uno o dos grupos metileno (fenilacetamidas o 3-fenilpropanamidas ortopaladiadas). Este estudio ha permitido la síntesis de una serie de nuevos paladaciclos y heterociclos de diferentes tamaños (5, 6, 7, 8 ó 9 miembros). METODOLOGÍA La metodología utilizada consta de las siguientes etapas: (1) síntesis de nuevos complejos arílicos de paladio y derivados C,O- y C,N-paladacíclicos; (2) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C y optimización de las condiciones de reacción para obtener productos heterocíclicos; (3) inserción de alquinos en el enlace Pd-C de C,O-paladaciclos y caracterización de los paladaciclos agrandados resultantes; (4) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de los paladaciclos agrandados para obtener heterociclos de mayor tamaño. RESULTADOS Se ha sintetizado una serie de complejos del tipo yodo(aril)paladio(II) por adición oxidante de 2-yodobenzamidas, 2-yodofenilacetamidas o 3-(2-yodofenil)propanamidas, a Pd(0) en presencia de un ligando quelatante N^N. Las reacciones de estos complejos con triflato de plata conducen a la abstracción del ligando yoduro y la formación de C,O-paladaciclos catiónicos de cinco, seis, o siete miembros, en los que la función amida se coordina a través del átomo de oxígeno. Por otro lado, amidatos C,N-paladacíclicos de cinco, seis o siete miembros se han obtenido por desprotonación de la función amida (derivados con los grupos NH2 o NHMe). La inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de benzamidas ortopaladiadas desencadena un rápido acoplamiento reductor C-N (derivados con los grupos NH2 o NHMe), dando lugar a la formación de isoindolin-1,3-dionas (ftalimidas) o 3 iminoisoindolin-1-onas. Estas reacciones conllevan la desprotonación de grupos NH2 o NHMe. Pueden tener lugar acoplamientos reductores C-N y/o C-O intramoleculares tras la inserción de CO o XyNC en el enlace Pd–C de fenilacetamidas ortopaladiadas, dependiendo de los sustituyentes sobre el nitrógeno amídico, conduciendo a heterociclos derivados de la isoquinolina o la isocumarina. Los acoplamientos C–O conllevan la desprotonación del grupo -CH2 y son los primeros acoplamientos C–O mediados por paladio descritos que implican una función amida. Las reacciones de las 3-fenilpropanamidas ciclopaladiadas con CO o XyNC han permitido la síntesis de imidas cíclicas de siete miembros y una iminobenzazepinona que resultan de un proceso secuencial de inserción y acoplamiento reductor C–N. En comparación con fenilacetamidas y benzamidas ciclopaladiadas, estas ciclaciones mediante acoplamientos C-N son más difíciles debido al mayor tamaño de los paladaciclos de partida, y sólo fueron satisfactorias a partir de los paladaciclos con la amida no sustituida; en los casos de los derivados con el grupo NHMe, los acoplamientos C-N están dificultados debido al impidimento estérico del grupo metilo y a la baja acidez del protón NH. Las reacciones de los complejos catiónicos C,O-ciclopaladiados con alquinos internos han permitido el aislamiento de paladaciclos de siete, ocho y nueve miembros, que resultan de la inserción de una molécula de alquino en el enlace Pd-C; los paladaciclos de nueve miembros son los primeros de ese tamaño obtenidos mediante monoinserciones de alquinos. Estas reacciones son más rápidas para anillos de mayor tamaño. Las reacciones de paladaciclos agrandados con CO pueden dar benzo[c]azepina-1,3-dionas 4,5-disustituidas, benzo[d]azocina-2,4(1H,3H)-dionas 5,6-disustituidas, o 1,2-dihidro-4H-benzo[e]azonina-3,5-dionas 6,7-disustituidas, que son el resultado de un proceso secuencial de inserción de CO y acoplamiento reductor C-N. Estas ciclaciones están generalmente más favorecidas para derivados con la función amida sin sustituyentes. Las reacciones de las benzamidas ciclopaladiadas que contienen metil o etil fenilpropiolato insertado (derivados de NHMe) con CO dan lugar a una adicción aza-Michael del fragmento NHMe al grupo vinilo tras la inserción de CO, conduciendo a la formación de derivados de isoindolin-1-ona. Las reacciones de los paladaciclos resultantes de monoinserciones de alquinos con isocianuros fueros intentadas solamente para los derivados de fenilacetamida. A diferencia de las reacciones análogas con CO, no se obtuvieron heterociclos de ocho miembros, sino una serie de derivados acíclicos de acrilamida o acrilonitrilo, cuya naturaleza depende de las condiciones de reacciones y del isocianuro. OBJETIVES This thesis describes the synthesis and study of the reactivity toward unsaturated molecules of aryl palladium complexes containing an amide group in ortho position, with the main objective of exploring synthetic routes to new organic compounds, in particular, heterocyclic compounds. A series of aryl ligands with the amide function directly bonded to the aryl ring (ortho-palladated benzamides) or connected through one or two metylene groups (ortho-palladated phenylacetamides or 3-phenylpropanamides) are employed. This study has allowed the synthesis of a series of new palladacycles and heterocycles of different ring sizes (5, 6, 7, 8 or 9 members). METHODOLOGY A series of sequential steps have been followed for this study: (1) synthesis of the new aryl palladium complexes and C,O- and C,N-palladacyclic derivatives; (2) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond and optimization of the reaction conditions to obtain heterocyclic products; (3) insertion of alkynes into the Pd-C bond of C,O-palladacycles and characterization of the resulting enlarged palladacycles; (4) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond of the enlarged palladacycles to obtain heterocycles of a larger size. RESULTS A series of iodo(aryl)palladium(II) complexes have been synthesized by oxidative addition of 2 iodobenzamides, 2-iodophenylacetamides or 3 (2 iodophenyl)propanamides, to Pd(0) in the presence of a chelating N^N ligand. The reactions of these complexes with silver triflate lead to the abstraction of the iodide ligand and the formation of cationic five-, six-, or seven-membered C,O-palladacycles, in which the amide function is coordinated through the oxygen atom. On the other hand, neutral five-, six-, or seven-membered C,N-palladacyclic amidates have been obtained upon deprotonation of the amide function (NH2 or NHMe derivatives). The insertion of CO or isocyanides into the Pd–C bond of the ortho-palladated benzamides triggers the rapid C-N reductive coupling (NH2 or NHMe derivatives), leading to the formation of isoindoline-1,3-diones (phthalimides) or 3 iminoisoindolin-1-ones. These reactions involve the deprotonation of NH2 or NHMe groups. Intramolecular C-N and/or C-O reductive couplings can take place after the insertion of CO or XyNC into the Pd-C bond of ortho-palladated phenylacetamides, depending on the substituents on the amidic nitrogen, finally leading to isoquinoline- or isocoumarin-based heterocycles. The C-O couplings involve the deprotonation of the -CH2 group and are the first reported palladium-mediated C-O couplings involving an amide function. The reactions of cyclopalladated 3-phenylpropanamides with CO or XyNC have allowed the synthesis of seven-membered cyclic imides and one iminobenzazepinone resulting from insertion/C-N reductive coupling sequences. When compared to cyclopalladated phenylacetamides and benzamides, the cyclizations via C-N couplings proved to be more difficult because of the larger ring size of the starting palladacycles, and were only satisfactory from the palladacyclic derivatives with the unsubstituted amide; in the cases of the NHMe derivatives, the C-N couplings are hampered because of the steric hindrance of the methyl group and the lower acidity of the NH proton. The reactions of the cationic C,O-cyclopalladated complexes with internal alkynes have allowed the isolation of seven-, eight- and nine-membered palladacycles resulting from the insertion of the alkyne into the Pd–C bond; the nine-membered palladacycles are the first of that size obtained from alkyne monoinsertions. These insertions are faster for larger ring sizes. The reactions of the enlarged palladacycles with CO may give 4,5-disubstituted benzo[c]azepine-1,3-diones, 5,6-disubstituted benzo[d]azocine-2,4(1H,3H)-diones, or 6,7-disubstituted 1,2-dihydro-4H-benzo[e]azonine-3,5-diones, which are the result of CO insertion/C–N reductive coupling sequences. These cyclizations are generally more favored for derivatives with the unsubstituted amide function. The reactions of the benzamide palladacycles containing inserted methyl or ethyl phenylpropiolate (NHMe derivatives) with CO result in an aza Michael addition of the NHMe moiety to the vinyl group after the insertion of CO, leading to the formation of isoindolin-1-one derivatives. The reactions of palladacycles resulting from alkyne monoinsertions with isocyanides were tested only for the phenylacetamide derivatives. In contrast to the analogous reactions with CO, eight-membered heterocycles were not obtained, but a series of diverse acyclic acrylamide or acrylonitrile derivatives, whose nature depends on the reaction conditions and the isocyanide.
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    Síntesis y reactividad de paladaciclos conteniendo aminas primarias de interés farmacológico= Synthesis and reactivity of palladacycles containing primary amines of pharmacological interest
    (2013-10-31) Oliva Madrid, Mª José; Vicente Soler, José; Saura-Llamas, Isabel; Facultad de Química
    1. OBJETIVOS Los paladaciclos son objeto de un enorme interés dentro de la química organometálica debido a su gran estabilidad, a la posibilidad de modular su reactividad y a sus numerosas aplicaciones en diferentes áreas, como medicina, ciencia de materiales o síntesis orgánica. A pesar de los numerosos C,N-paladaciclos que se conocen conteniendo iminas o aminas terciarias, son escasos los derivados que contienen arilalquilaminas primarias y, por ello, su reactividad se encuentra escasamente explorada. De acuerdo con estos antecedentes, se han propuesto los siguientes objetivos: 1. Preparar nuevos paladaciclos de seis miembros conteniendo fenetilaminas primarias con relevancia biológica, como son el éster metílico de la L-tirosina (derivado de un aminoácido natural) y la homoveratrilamina (perteneciente a la familia de las anfetaminas con propiedades alucinógenas,). 2. Sintetizar y caracterizar nuevos alquil- y alquenil-paladaciclos de ocho miembros, mediante la inserción de alquenos y alquinos en el enlace Pd–C de los metalaciclos de seis miembros derivados de estas arilalquilaminas. 3. Obtener paladaciclos de ocho, nueve, diez y once miembros mediante la inserción secuencial de dos o tres moléculas insaturadas en el enlace Pd–C de los metalaciclos de seis miembros. 4. Estudiar las aplicaciones en síntesis orgánica de estos procesos de inserción secuencial, explorando las reacciones de descomposición de los intermedios organometálicos para generar nuevos N-heterociclos o derivados orto-funcionalizados de las arilalquilaminas de partida. 5. Caracterizar estructuralmente todos los compuestos preparados (orgánicos y organometálicos), dedicando especial atención a la influencia de los grupos NH o NH2 en la formación de estructuras supramoleculares mediante la formación de puentes de hidrógeno. 2. METODOLOGÍA Por reacción de Pd(OAc)2 con los triflatos de amonio derivados del éster metílico de la L-tirosina y de la homoveratrilamina se prepararon los paladaciclos de seis miembros correspondientes. A partir de ellos, se hicieron reacciones de inserción en el enlace Pd–C de: a) CO, b) RNC, c) alquenos terminales y d) alquinos internos, incluyendo el bencino. También se ensayaron las reacciones de inserción secuencial de: a) alqueno/CO, b) alquino/CO, c) bencino/bencino y bencino/bencino/CO o RNC. En muchos casos, se aislaron los intermedios organometálicos de las reacciones de inserción que, en las condiciones apropiadas, pueden descomponerse para dar los derivados orgánicos y Pd(0). Todos los compuestos preparados se han caracterizado completamente mediante espectroscopia IR y de RMN y por análisis elemental o espectroscopia de masas. Adicionalmente, algunos compuestos han sido caracterizados por estudio de difracción de rayos X. 3. RESULTADOS O CONCLUSIONES 1) Se ha puesto a punto un nuevo método general de ortometalación de arilalquilaminas que permite obtener paladaciclos de seis miembros conteniendo fenetilaminas primarias o secundarias. Este método ha sido aplicado con éxito a la síntesis de algunos precatalizadores preparados anteriormente por el Prof. Buchwald y que tienen interés comercial. Dentro de las arilalquilaminas estudiadas se encuentran la homoveratrilamina y el éster metílico de la L-tirosina. La reacción de los paladaciclos derivados de estas aminas con CO da lugar a las correspondientes tetrahidroisoquinolonas, una de las cuales es un alcaloide natural denominado Coridaldina. 2) Los complejos orto-paladiados derivados de la homoveratrilamina experimentan la inserción regioselectiva de alquenos o de alquinos (incluyendo bencino) en el enlace Pd–C para dar alquil- o alquenil-paladaciclos estables de ocho miembros. El complejo derivado de la inserción de bencino es el primer metalaciclo aislado obtenido por carbopaladación directa de un arino. Mediante reacciones de inserción secuencial de dos o tres moléculas inaturadas en el enlace Pd–C, se han preparado paladaciclos estables de ocho, nueve, diez y once miembros, que pueden descomponerse para dar interesantes derivados orgánicos 1. OBJECTIVES Cyclopalladated compounds contain a Pd–C -bond stabilized by the coordination of a heteroatom of the ligand. They constitute one of the most studied types of organopalladium derivatives, because they combine the reactivity of the Pd–C bond with a remarkable stability. These compounds have found applications in many different fields, such as pharmacology, material science and catalysis. Although C,N-palladacycles containing imines or tertiary amines are well known, those derived from primary arylalkylamines are scarce. According to these antecedents, we aimed at the following goals: 1. To expand the library of ortho-metalated primary arylalkylamines, preparing new six-membered palladacycles containing phenethylamines with biological importance, such as homoveratrylamine (pharmaceuticals) or L-tyrosine methyl ester (natural -amino acids). 2. To synthesize and characterize new eight-membered alkyl- and alkenyl-palladacycles through the insertion of terminal alkenes and alkynes into the Pd–C bond of six-membered metallacycles derived from those primary arylalkylamines. 3. To obtain enlarged palladacycles (larger than eight-membered) through the sequential insertion of two or three unsaturated molecules into the Pd–C bond of six-membered metallacycles. 4. To study the applicability of these processes in organic synthesis, exploring the decomposition reactions of the organometallic intermediates to generate new N-palladacycles or ortho-functionalized derivatives of the primary arylalkylamines used as starting materials. 5. To characterize structurally all the compounds prepared (both organometallic and organic), dedicating special attention to the influence of the NH or NH2 groups in the formation of supramolecular structures. 2. METHODOLOGY The reaction of Pd(OAc)2 with the triflate salts derived from homoveratrylamine and L-tyrosine methyl ester lead to the corresponding six-membered palladacycles. These metallacycles insert unsaturated molecules into the Pd–C bond to afford enlarged palladacycles that decompose under the appropriate conditions to give interesting N-heterocycles. The following substrates have been tried: a) CO, b) RNC, c) alkenes, d) internal alkynes, including benzyne, e) alkenes/CO, f) alkynes/CO, g) benzyne/benzyne and h) benzyne/benzyne/CO or RNC. All the new compounds reported in this Thesis have been completely characterized by NMR, IR and elemental analysis or HRMS. Some of them have also been characterized by X-ray diffraction studies. 3. RESULTS OR CONCLUSIONS 1) We have reported a new, efficient, flexible and inexpensive method to prepare chloro-, bromo- and iodo-complexes of Pd(II) containing ortho-metalated primary or secondary phenethylamines. This procedure has been applied to the synthesis of Buchwald-type precatalysts and the ortho-palladated complexes derived from homoveratrylamine and L-tyrosine methyl ester, both biologically relevant arylalkylamines. These cyclopalladated complexes can be used as intermediates in organic synthesis, as proved by the fact that their reactions with CO render the corresponding tetrahydro-isoquinolones. One of the prepared tetrahydro-isoquinolones is the natural alkaloid Corydaldine. 2) The ortho-palladated complex derived from homoveratrylamine undergoes the regioselective insertion of alkenes (ethyl acrylate, methyl vinyl ketone, 2-norbornene) or alkynes (diphenylacetylene, methyl phenylpropiolate, 1-phenyl-1-propyne and benzyne) into the Pd–C bond, leading to stable eight-membered alkyl- or alkenyl-palladacycles. The derivative arising from the insertion of benzyne is the first isolated metallacycle obtained by direct carbopalladation of an aryne. This last palladacycle can further react with another molecule of benzyne to give an enlarged ten-membered palladacycle. This is the first time that the intermediates of the sequential carbopalladation of two molecules of benzyne and RNC insertion have been isolated.
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    Transformaciones de Inulino sobre Amberlita IR-120
    (Murcia : Universidad de Murcia, Sevicio de Publicaciones, 1978) Soler Andrés, Antonio; García, P. A.; Lidon Espinosa, Mª Josefa; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Química Orgánica
    En extracciones procedentes de tratamientos básicos de Inulina filtradas a través de resinas, se observan transformaciones que no corresponden con el tratamiento básico (1), por lo que deben producirse en el proceso de filtración por resinas. Con el fin de elucidar estas posibles reacciones en resinas de carácter ácido, se realiza un estudio cromatográfico de los distintos productos obtenidos por tratamiento prolongado con Amberlita IR-120 a distintas temperaturas.