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    Biomarcadores plasmáticos y urinarios en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda. NT-proBNP y la influencia de la disfunción renal en su aclaramiento y valor pronóstico
    (2014-01-13) Boronat García, Miguel; Manzano Fernández, Sergio; Albaladejo Otón, Mª Dolores; Martínez Hernández, Pedro; Departamento de Bioquímica, Biología Molecular (B) e Inmunología
    OBJETIVOS 1. Evaluar como influye la función renal glomerular, medida por TFGe, en la concentración de NT-proBNP urinario. 2. Evaluar la relación entre las concentraciones de marcadores bioquímicos específicos de función renal glomerular y tubular y las concentraciones de NT-proBNP, para ayudar a identificar su mecanismo de eliminación renal. 3. Evaluar el valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP urinario y compararlo con el de NT-proBNP plasmático en pacientes con ICA. MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron prospectivamente 138 pacientes consecutivos ingresados, diagnosticados de ICA, en el Hospital Virgen de la Arrixaca. Se recogieron simultáneamente muestras de sangre y orina al ingreso. Los parámetros de laboratorio medidos en suero fueron: glucosa, creatinina, urea, albúmina, sodio, ácido úrico, PCR, Troponina T, cistatina C, BTP y NT-proBNP. Y en orina: alfa-1 microglobulina, albúmina (MAU) y NT-proBNP. RESULTADOS 1. NT-proBNP plasmático y urinario fue más elevado en pacientes con un mayor deterioro de la TFGe (p<0,001). NT-proBNP plasmático correlacionó positivamente con los valores de NT-proBNP urinario (r=0,61, p<0,001) Las correlaciones TFGe - NT-proBNP también fueron significativas aunque menos potentes (r=-0,44; NT-proBNP plasmático y r=-0,37; NT-proBNP urinario, p<0,001 para ambos). TFGe, tras ajuste multivariable, tan sólo fue predictora independiente de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP (y de una forma débil). El principal predictor independiente de las concentraciones urinarias de NT-proBNP fue el NT-proBNP en plasma. 2. Los niveles urinarios de alfa-1 microglobulina (β = 0,50; p <0,001) y el NT-proBNP plasmático (β = 0,29; p <0,001) fueron los principales predictores independientes de los niveles de NT-proBNP urinario mientras que la creatinina, MDRD, cistatina C, BTP y MAU no alcanzaron significación estadística. 3. Los pacientes que presentaron eventos clínicos tenían una concentración plasmática superior de NT-proBNP (4.561 pg/ml [2.191-8.631] frente a 2.906 pg/ml [1.643-5.823]; p=0,03) pero su concentración urinaria de NT-proBNP fue similar (78 pg/ml [42-294] frente a 71 pg/ml [41-189]; p=0,62) en comparación con las de los pacientes que no sufrieron eventos clínicos. En los análisis de regresión de Cox univariables y multivariables, la concentración plasmática de NT-proBNP por encima de la mediana (3.345 pg/ml) se asoció a un mayor riesgo de eventos clínicos adversos (HR=2,35; IC del 95%, 1,41-3,93; p=0,001). Sin embargo, la concentración urinaria de NT-proBNP por encima de la mediana (73 pg/ml) no alcanzó significación estadística como factor predictivo del pronóstico de eventos en el análisis univariable (HR=1,2; IC del 95%, 0,79-1,96; p=0,46) CONCLUSIONES 1. El deterioro de la función renal glomerular se asocia con un aumento de las concentraciones de NT-proBNP plasmáticas y urinarias. Sin embargo, el filtrado glomerular renal no es predictor independiente de NT-proBNP urinario. 2a. NT-proBNP plasmático fue el mayor predictor de las concentraciones urinarias de NT-proBNP. Podría deberse a una mayor producción de NT-proBNP a nivel cardiaco como consecuencia del mayor estrés cardiovascular de los enfermos con afectación cardiaca y renal concomitante. 2b. Sugerimos que la presencia de disfunción tubular renal podría estar implicada en el aumento de niveles de NT-proBNP urinarios observados en pacientes con IR ya que, a diferencia de los marcadores de filtrado glomerular renal, alfa-1 microglobulina (parámetro de función tubular renal) fue predictor independiente de NT-proBNP urinario. Así, una disminución de la reabsorción de NT-proBNP a nivel del túbulo proximal favorecería un aumento de los niveles urinarios de NT-proBNP. 3. Consideramos que NT-proBNP urinario no debe ser utilizado con fines pronósticos en pacientes con ICA debido a que los niveles plasmáticos de NT-proBNP se asocian de forma independiente con el pronóstico de los pacientes con ICA pero, por el contrario, los niveles urinarios de NT-proBNP no presentan asociación con la aparición de eventos durante el seguimiento en este tipo de pacientes. OBJECTIVES 1. Evaluate how glomerular renal function, as measured by eGFR, influences on urinary NT-proBNP concentration. 2. To evaluate the relationship between specific glomerular and tubular renal function biomarkers and NT-proBNP concentrations, to help identify the mechanism of renal elimination. 3. To evaluate the prognostic value of urinary NT-proBNP levels compared with plasmatic NT-proBNP levels in patients with AHF. METHODS We prospectively included 138 consecutive patients, diagnosed of ICA in Hospital Virgen de la Arrixaca. Blood and urine samples were simultaneously collected on admission. Laboratory parameters were measured in serum: glucose, creatinine, urea, albumin, sodium, uric acid, CRP, troponin T, cystatin C, and NT-proBNP BTP; and in urine: alpha-1 microglobulin, albumin (MAU) and NT-proBNP. RESULTS 1. Plasma and urinary NT-proBNP was higher in patients with a lower eGFR (p <0.001). Plasma NT-proBNP concentration correlated positively with urinary NT-proBNP (r = 0.61, p <0.001) Correlations eGFR - NT-proBNP were also significant although less robust (r = -0.44, NT-proBNP r = -0.37, NT-proBNP, p <0.001 for both). After multivariable adjustment, eFGR was only an independent predictor of plasma NT-proBNP concentrations. Plasma NT-proBNP was the main independent predictor of urinary NT-proBNP concentration. 2. Urinary Alpha-1 microglobulin levels (β = 0.50, p <0.001) and plasma NT-proBNP (β = 0.29, p <0.001) were the main independent predictor of urinary NT-proBNP concentration while creatinine, MDRD, cystatin C, BTP and MAU concentrations were not accepted as statistically significant. 3. Patients with clinical events had a higher plasma NT-proBNP concentration (4.561 pg / ml [2191-8631] vs 2,906 pg / ml [1643-5823], p = 0.03) but urinary NT-proBNP concentration was similar (78 pg / ml [42-294] vs 71 pg / ml [41-189], p = 0.62) compared with those patients who did not experience clinical events. In Cox regression univariate and multivariate analysis, the plasma NT-proBNP concentration above the median (3345 pg / ml) was associated with an increased risk of adverse clinical events (HR = 2.35, 95% , 1.41 to 3.93, P = 0.001). However, the urinary NT-proBNP concentration above the median (73 pg / ml) did not reach statistical significance as a predictor of prognosis of events in the univariate analysis (HR = 1.2, 95%, 0, 79 to 1.96, P = 0.46) CONCLUSIONS 1. Glomerular kidney disfunction is associated with increased plasma and urinary NT-proBNP concentration. However, glomerular filtration rate is not an independent predictor of urinary NT-proBNP. 2a. Plasma NT-proBNP was the main predictor of urinary NT-proBNP concentration. This may be due to increased cardiac production of NT-proBNP as a result of increased cardiovascular stress of patients with concomitant cardiac and renal involvement. 2b. Because alpha-1 microglobulin (renal tubular function parameter) was an independent predictor of urinary NT-proBNP unlike renal glomerular filtration biomarkers, we suggest that the presence of renal tubular dysfunction could be involved in increased urinary NT-proBNP levels observed in patients with renal disfunction. Thus, a decrease in NT-proBNP reabsorption at the proximal tubule would favor an increase urinary NT-proBNP levels. 3. We consider that urinary NT-proBNP should not be used for prognostic purposes in patients with AHF because plasma NT-proBNP levels was independently associated with prognosis of patients with AHF but, instead, urinary NT-proBNP levels have no association with the occurrence of events during follow-up in these patients.
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    Estudio del espectro de infrarrojo y la relajación vibracional de péptidos en disolución acuosa= Study of the IR spectrum and the vibrational relaxation of peptides in water solution
    (2013-01-15) Hamdi Abdelrahman Farag, Marwa; Requena Rodríguez, Alberto; Bastida Pascual, Adolfo; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Química Física
    En la presente tesis presentamos un estudio teórico del espectro infrarrojo y de la relajación vibracional de péptidos modelo disueltos en agua. Los péptidos son descritos utilizando campos de fuerza estándar de Mecánica Molecular y también Hamiltonianos electrónicos semiempíricos. El analisis de los ujos de energía vibracional intra e intermoleculares se realiza utilizando los Modos Normales Instantáneos. Así mismo se propone una nueva metodología para trazar su identidad durante la dinámica de relajación. Los tiempos de relajación obtenidos en nuestras simulaciones se encuentran en un acuerdo excelente con las medidas experimentales. También se describe la importancia relativa de los diferentes caminos de relajación, la velocidad de transferencia de energía hacia el disolvente y los cambios conformacionales de los péptidos. Palabras clave: Transferencia de energía, procesos de relajación, espectroscopía molecular, péptidos. Abstract In this thesis we present a theoretical study of the IR spectrum and the vibrational relaxation of model peptides solved in water. The peptides are described using standard Molecular Mechanics and Semiempirical Hamiltonian force elds. The analysis of the intra e intermolecular vibrational energy ows is carried out using the Instantaneous Normal Modes. A new methodology is proposed to track their identity during the relaxation dynamics. The relaxation lifetimes derived from our simulations are shown to be in excellent agreement with the experimental measurements. The relative importance of the di erent relaxation pathways, the rate of the energy transfer into the solvent and the conformational changes of the peptides are also described. Keywords: Energy transfer, relaxation processes, molecular spectroscopy, peptides.
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    Funcionalidad de las poliaminas sobre el desarrollo del sistema inmune y la microbiota intestinal durante el periodo de lactancia: influencia del procesado de las fórmulas infantiles en el contenido en poliaminas y en la liberación de péptidos durante la digestión: ensayo de funcionalidad empleando como modelo ratones BALB/cOlaHsd lactantes
    (2014-12-15) Gómez Gallego, Carlos; Ros Berruezo, Gaspar Francisco; Periago Castón, María Jesús; Collado Amores, Mª Carmen; Facultad de Veterinaria
    Introducción: La lactancia materna es la forma de alimentación recomendada, siempre que sea posible, al menos durante los primeros seis meses de vida. Si esto no es posible, existen fórmulas artificiales con las que poder cubrir los requerimientos nutricionales de los recién nacidos. La exposición a determinados factores ambientales, incluidos factores nutricionales, durante el periodo intrauterino y los meses posteriores al nacimiento podría determinar la susceptibilidad a determinadas enfermedades en etapas posteriores de la vida. Se ha demostrado una menor susceptibilidad a determinadas enfermedades en niños alimentados con leche materna frente a aquellos que lo han sido con fórmulas infantiles, incluyendo menor riesgo de enfermedades gastrointestinales y respiratorias, y menor riesgo de obesidad y diabetes en la edad adulta. El hecho de que estos cambios se prolonguen hasta la edad adulta sugiere que la exposición temprana a factores nutricionales podría estar asociada a cambios epigenéticos. Las poliaminas son policationes orgánicos presentes en todas las células de mamíferos. Su interés es debido a su función, siendo esenciales para la proliferación y la diferenciación celular. Su presencia ha sido demostrada en la leche humana siendo las poliaminas más abundantes la espermidina y la espermina. Objetivos: El objetivo de la presente Tesis ha sido evaluar si la adición de poliaminas tras el procesado podría mejorar el desarrollo del sistema inmune y producir un patrón de colonización microbiana similar al obtenido mediante lactancia materna utilizando como modelo ratones BALB/cOlaHsd. Métodos: 60 crías de ratón de 14 días de edad fueron distribuidas aleatoriamente en cuatro grupos: 1) ratones sin destetar con lactancia normal; 2) ratones destetados precozmente alimentados con fórmulas infantiles; y 3) tres grupos distintos de ratones destetados precozmente alimentado con una fórmula infantil suplementada con concentraciones crecientes de poliaminas. Se analizó la microbiota intestinal mediante fluorescent in situ hybridization (FISH) y detección por citometría de flujo y PCR cuantitativa. Además, se analizaron poblaciones linfocitarias mediante citometría de flujo y la expresión de genes relacionados con la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos T y B. Resultados y Conclusiones: En relación a la microbiota, nuestros resultado muestran, por primera vez que nosotros sepamos, que la suplementación de las fórmulas infantiles con poliaminas modula las poblaciones bacterianas de Bacteroides-Prevotella, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. y bacterias similares a Akkermansia, incluida A. muciniphila, hasta niveles parecidos a los del grupo alimentado con lactancia normal en un efecto que parece ser dependiente de la dosis de poliaminas administrada. De forma similar a lo que ocurría con la microbiota intestinal, la suplementación de la fórmula infantil con poliaminas induce cambios en las poblaciones linfocitarias y la expresión génica, incrementándose el porcentaje de linfocitos B en sangre, y linfocitos CD4+, CD8+ y B en bazo, en una proporción dependiente de la dosis de poliaminas; y reduce las diferencias en la expresión de los genes Cd1d1, Cd40, Hdac5, Hdac7, Clcf1 y Tlr4 cuando se compara con lactancia normal. Los resultados obtenidos de este estudio ayudan a comprender la compleja interrelación entre la nutrición, el sistema inmune y la microbiota intestinal durante el periodo de lactancia. Los resultados obtenidos deberían ser estudiados en humanos, ya que de demostrarse efectos similares, la suplementación de las fórmulas infantiles con poliaminas podría contribuir a un mejor desarrollo, con un efecto beneficioso sobre la salud, de niños alimentados con fórmulas. ABSTRACT Introduction: As has been recommended by a large number of health or breastfeeding organisations, whenever feasible, infants should be fully breastfed for at least six months. If full breastfeeding is not possible, safe and suitable infant formula should be used. According to the early programming theory, environmental exposure, including nutritional exposure during the intrauterine stage and during the perinatal months of life, might make children more susceptible to some diseases later in life. Indeed, it has been demonstrated that infants who have been breastfed have a lower susceptibility to some diseases than infants who were fed with artificial manufactured formulas. The fact that these changes are extended into adult life suggests than early exposure to nutritional factors are associated with epigenetic changes. Polyamines are organic polycations that are present in all mammalian cells. They have significant interest due to their reported biological roles in eukaryotic cells, because they are essential to cell proliferation and differentiation. Their presence has been demonstrated in human milk as being the most abundant spermidine and spermine polyamines. Objectives: the main objective of the present thesis was to evaluate whether the addition of polyamines after processing could improve immune system development and the microbial colonization pattern in a similar way that breast feeding do. Methods: A total of 60 mice pups (14-days old) were randomly assigned to four-day intervention groups as follows: 1) breastfed unweaned pups; 2) early weaned pups fed with infant formula; and 3) three different groups of early weaned pups fed with infant formula supplemented with increasing levels of polyamines. After a four-day diet intervention, samples were obtained. Microbiota composition was analysed by fluorescent in situ hybridization (FISH) coupled with flow cytometry detection, and by quantitative PCR targeted at 14 bacteria genus and species. The lymphocyte populations in the blood, spleen and mesenteric lymph nodes were analysed by fluorescence activated cell sorting (FACS); moreover, the expression of genes encoding T-cell and B-cell activation, proliferation and differentiation, as well as Toll-like receptors (TLRs), in the small intestinal tissues was assessed using a 96-well RT-PCR arrays. Results and Conclusions: Regarding the microbiota composition, independently of the analysis methods, our results showed, for the first time to our knowledge, that supplementation of infant formula with polyamines modulates Bacteroides-Prevotella, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. and Akkermansia-like bacteria groups, including A. muciniphila, to levels closely related to normal lactation group, in a dose-dependent manner and immune system parameters in infant formula feeding compared to mice with normal lactation. Similar to microbiota, the supplementation of manufactured infant formula in polyamines induces changes in lymphocyte populations and gene expression, increasing the percentage of B-cells in blood and CD4+, CD8+ and B-cells in the spleen in a dose-dependent manner, and it reduces differences in the expression of Cd1d1, Cd40, Hdac5, Hdac7, Clcf1 and Tlr4 genes compared with normal lactation. The results obtained from this study highlight the complex interplay between nutrition, the immune system and microbial colonization patterns during lactation. Such an effect requires further investigation in human infants because supplementation of an infant formula in polyamines might contribute to healthy gastrointestinal tract development in children fed with commercial formula.
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    Una nueva familia de péptidos con estructura glutamil-tripéptido amida, identificación y actividad biológica / Antonio José Ruiz Alcaraz ; director Jesús del Rio García.
    (Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología,, 2003) Ruiz Alcaraz, Antonio José
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    Uso de nanoformulaciones para un cultivo más sostenible y de calidad de la variedad Monastrell
    (Universidad de Murcia, 2023-11-24) Giménez Bañón, María José; Gil Muñoz, Rocío; Escuela Internacional de Doctorado
    La presente Tesis Doctoral se enmarca dentro del proyecto “nano-VIT (RTI2018-095794-B-C21, RTI2018-095794-A-C22)”, que busca optimizar la aplicación de urea y metil jasmonato en viñedo con la finalidad de mejorar la calidad de las uvas y vinos de la variedad Monastrell. En estudios precedentes se han estudiado la aplicación foliar de la urea como fuente de nitrógeno y la de metil jasmonato (MeJ) como estrategia para aumentar la síntesis de metabolitos secundarios en la planta. Los resultados obtenidos no siempre han mostrado la eficacia esperada, es por ello que en esta Tesis Doctoral se plantea el uso de la nanotecnología como alternativa al modo convencional de aplicación de estos compuestos. Durante tres años consecutivos se ha evaluado el efecto de la aplicación de urea y MeJ en las dos formas de aplicación, convencional y soportados sobre nanopartículas de hidroxiapatito (nano-urea y nano-MeJ) en la calidad de las uvas y vinos de la variedad Monastrell. Para ello, se estudió el efecto de los diferentes tratamientos sobre la composición de la pared celular, la composición fenólica (antocianos, estilbenos y proantocianidinas) y nitrogenada en las uvas y vinos. Finalmente, se evaluó la calidad sensorial de los vinos obtenidos. De todo ello, se concluyó que tanto los tratamientos convencionales como los que emplearon nanopartículas incrementaron el grosor de las paredes celulares. Todos los tratamientos afectaron a los componentes estructurales de la pared celular, incrementando los contenidos en proteínas, hemicelulosa y ácidos urónicos. Por otro lado, los compuestos fenólicos no se vieron afectados y la celulosa mostró concentraciones inferiores al control. En cuanto a la composición fenólica de uvas y vinos, los resultados fueron dispares en función de la añada y tratamiento. En el caso de los tratamientos con urea se encontraron resultados diversos en la cantidad de antocianos en las uvas. Las uvas tratadas con nano-urea obtuvieron una concentración inferior que las uvas control. Una menor concentración de antocianos también se vio reflejada en los vinos procedentes de las uvas de ambos tratamientos. En cuanto a los estilbenos, el tratamiento con urea provocó un incremento en su contenido en las uvas, aunque no fue trasladado al vino. El efecto del tratamiento con nano-urea no quedo claro debido a la disparidad de los resultados obtenidos en los tres años de estudio. El contenido en proantocianidinas totales en las uvas y vinos no se vio afectado por los tratamientos de urea y nano-urea. Por otro lado, el tratamiento de MeJ consiguió incrementos de los antocianos tanto en la uva como en el vino cuando la uva alcanzó una madurez óptima, sin embargo esto no ocurrió en el tratamiento con nano-MeJ. Respecto a los estilbenos los tratamientos con MeJ y nano-MeJ mostraron incrementos tanto en las uvas como en los vinos elaborados con ellas. En contraposición, las proantocianidinas totales procedentes de los hollejos en los tratamientos con MeJ y nano-MeJ mostraron unos valores inferiores a las uvas control, en las procedentes de las semillas el efecto fue diferente en los tres años de estudio. Finalmente, el contenido en los vinos no se vio modificado por los tratamientos. En relación a los compuestos nitrogenados todos los tratamientos provocaron un incremento tanto en uvas como en vinos. Dichos incrementos fueron más acusados cuando el contenido en nitrógeno de las uvas control fue menor. Finalmente en el análisis sensorial de los vinos obtenidos, los tratamientos con urea y nano-urea no mostraron diferencias perceptibles frente al vino control. Por otro lado, los vinos procedentes de los tratamientos con MeJ y nano-MeJ fueron diferenciados por los catadores frente al vino control, mostrando además su preferencia por ellos. Por tanto, en esta Tesis Doctoral se ha demostrado que, aunque el principal factor que influyó en la variabilidad de los resultados encontrados fue la añada, tanto los tratamientos convencionales como en forma de nanopartículas son capaces de producir efectos variables sobre las uvas y los vinos de la variedad Monastrell. Además, en general, los tratamientos convencionales dieron lugar a resultados más significativos que los tratamientos con nanopartículas. Aun así, debemos de tener en cuenta que hemos aplicando dosis 8 (en el caso de la urea) y 10 (en el caso del MeJ) inferiores al modo convencional. Dado que los resultados no han sido totalmente satisfactorios, es necesario realizar una optimización en su aplicación para poder mejorar su efectividad y poder ofertarlo al sector como una nueva herramienta vitivinícola.