Browsing by Subject "Oncología pediátrica"

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    Leucemia aguda linfoblástica pediátrica: características clínico-biológicas, factores pronósticos y supervivencia en la Región de Murcia
    (Universidad de Murcia, 2023-07-25) Muñoz Pérez, Juan Pablo; Moraleda Jiménez, José María; Blanquer Blanquer, Miguel; Escuela Internacional de Doctorado
    Objetivos Identificar los principales factores pronósticos de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y las diferencias entre LLA-B y LLA-T. Estudiar la efectividad y morbilidad del tratamiento de la LLA en la edad pediátrica en la Unidad de Oncohematología Pediátrica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia (HCUVA), analizando la supervivencia global (SG) y supervivencia libre de eventos (SLE), así como toxicidades durante el tratamiento y secuelas a largo plazo. Metodología Estudio retrospectivo, observacional y descriptivo de todos los pacientes pediátricos con LLA diagnosticados en el HCUVA (unicéntrico) desde 1998 (creación de la Unidad de Oncohematología Pediátrica) hasta 2020. Conclusiones A) Los factores pronósticos identificados fueron: un recuento leucocitario al diagnóstico ≥ 50 x 109/L se relacionó con una menor SLE; en los pacientes con LLA-T, la SLE fue menor si asociaban anemia moderada-grave (Hb < 10 g/dl) o un recuento plaquetario < 50 x109/L; los pacientes incluidos en protocolos de alto riesgo y aquellos cuya LLA-B asociaba la t (4;11) presentaron peor supervivencia; la SLE fue inferior en los pacientes con mala respuesta en sangre periférica tras una semana de tratamiento con corticoides y en médula ósea (MO) tras 2 semanas de terapia de inducción, tanto con estudio citomorfológico como con enfermedad residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo (CF); el estudio en MO de la ERM al final de la inducción y tras una primera parte del tratamiento de consolidación, fue el factor pronóstico más relevante, impactando en la SLE y SG; en los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, la detección de ERM por CF previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos fue el principal factor pronóstico, relacionándose también con menor SG si la indicación del mismo fue por recaída previa; las recaídas en MO se asociaron a menor SLE. B) La supervivencia de los niños con LLA tratados en el HCUVA fue equiparable a la referida en las grandes series internacionales y otros centros españoles que usaron protocolos similares, demostrando la gran efectividad del tratamiento utilizado tanto en primera línea como en recaída. C) Los pacientes con LLA-T fueron principalmente varones y asociaron al diagnóstico: un recuento leucocitario mayor; cifra de hemoglobina más alta; mayor presencia de hepatoesplenomegalia, adenopatías y masa mediastínica; y criterios NCI de alto riesgo. También se evidenció una cinética de eliminación de la ERM más lenta durante la fase de inducción. Los pacientes con LLA-B hiperdiploide presentaron un recuento plaquetario inferior al diagnóstico. D) La terapia de soporte fue adecuada, siendo la mortalidad relacionada con el tratamiento en primera línea similar a la descrita en la literatura, aunque en pacientes recaídos fue peor en nuestra serie. Las infecciones fueron la principal toxicidad asociada al tratamiento. Las bacterias Gram negativas causaron la mayoría de infecciones, salvo en bacteriemias (mayor incidencia Gram positivas), y fueron la principal etiología de mortalidad relacionada con infección. La alergia con E. Coli ASP fue superior que con PEG-ASP. E) Las secuelas endocrinológicas fueron las más frecuentes. El antecedente de radioterapia fue el principal factor de riesgo relacionado con la aparición de secuelas, seguido por la intensidad del tratamiento quimioterápico (más riesgo con protocolos de alto riesgo y en recaídos). En el caso de las secuelas musculo-esqueléticas, asociaron mayor riesgo los pacientes entre 10-14 años y de sexo femenino.
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    Modelo de interacción célula NK-célula tumoral en la leucemia aguda en la infancia
    (Universidad de Murcia, 2020-01-30) Martínez Sánchez, María Victoria; Minguela Puras, Alfredo; Escuela Internacional de Doctorado
    Introducción: La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en la infancia, representa el 27,1 % de todas las neoplasias que se diagnostican en niños de cero a catorce, entre ellas la leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende el 80 % de todas las leucemias, mientras que la leucemia mieloblástica aguda (LMA) representa el 16,5 %. La mejora de los tratamientos ha permitido el aumento de la tasa de supervivencia a cinco años de estos pacientes, situándolas en el 84 % en la LLA y en el 61 % en la LMA. Pero un 20 % de los pacientes con LLA y hasta un 50% de los pacientes con LMA recae y en estos casos la tasa de curación disminuye drásticamente, por lo que para estos pacientes son necesarias nuevas estrategias y aproximaciones terapéuticas que permitan conocer y seleccionar a aquellos con mayor riesgo de recaída. En este sentido cabe destacar que las células Natural Killer (NK) tiene una potente actividad antitumoral innata, tanto las células NK autólogas (del propio paciente) como las alogénicas en el contexto del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), debido a que determinadas combinaciones genéticas entre donante y receptor regulan la función de las células NK favoreciendo la lucha del injerto frente a la leucemia. A esto se une que las células NK son las más resistentes a la quimioterapia citotóxica, por lo que parece apropiado profundizar en el estudio de estas células y su interacción con las células leucémicas, para un mejor conocimiento de los mecanismos que regulan la función de la respuesta antitumoral que podría contribuir al desarrollo de nuevas terapias antitumorales personalizadas sin efectos secundarios indeseables. Objetivos: El objetivo principal de esta tesis es analizar el papel de la interacción entre la célula NK y la célula tumoral en pacientes pediátricos diagnosticados de leucemia aguda. Para ello se propone: 1) analizar el perfil genético los receptores KIR de células NK y la de sus ligandos HLA en pacientes y controles sanos para determinar su relación con la patología leucémica; 2) analizar el fenotipo de las células malignas en los diferentes tipos de leucemias agudas y su expresión de ligandos para receptores activadores (CD112, CD155, MICA/B y ULBP-1) e inhibidores (HLA-I y HLA-C) de las células NK, tratando de establecer su relación con la susceptibilidad y evolución de los pacientes; y 3) estudiar en pacientes y controles sanos la expresión de receptores inhibidores (KIR2DL1, KIR2DS1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR3DL1 y NKG2A) y activadores (CD16 y DNAM-1) en células NK de sangre periférica (SP), para investigar su papel en la susceptibilidad y la evolución de los pacientes. Metodología: La metodología utilizada en esta tesis ha sido, la tipificación de los genes KIR y HLA en muestras de ADN con sistema Luminex mediante PCR-SSO. Para analizar el inmunofenotipo y la expresión de ligandos en muestras de MO se ha utilizado un citómetro BD FACSCanto-II (de 3 láseres y 8 detectores) y para analizar la expresión de receptores de células NK en muestras de SP se ha utilizado un citómetro BD LSR-II (de 3 láseres y 13 detectores). Todas las variables analizadas se incluyeron en una base de datos Excel 2003 anonimizando la identidad de los pacientes y para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS v20.0. Conclusiones: 1. En nuestra serie de pacientes no se evidencia asociación entre los diferentes genotipos KIR y HLA o sus potenciales interacciones y el riesgo de padecer leucemia aguda en la infancia. 2. En pacientes pediátricos con LLA-B, la interacción KIR2DL2/C1 se asocia a SG y SLE más cortas. Esta asociación es independiente de la presencia de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, pero está relacionada con la presencia de un mayor número de interacciones iKIR/ligando, por lo que podría ser la suma de interacciones inhibidoras la que impacte negativamente en la supervivencia. 3. Las LLA-B y -T de nuestra serie presentan un patrón de expresión de ligandos de receptores de células NK opuesto. Las LLA-B conservan la expresión de ligandos inhibidores (HLA-I y HLA-C) y aumentan la de ligandos activadores (CD112 y ULBP-1), mientras que las LLA-T sin excepción, muestran pérdidas muy significativas de la expresión de ligandos inhibidores, sin incremento de la expresión de ligandos activadores. Esta diferencia, de ser confirmada, sugiere que los mecanismos que regulan la inmunovigilancia frente a ambos tipos de leucemias son diferentes, y podría ser de utilidad para potenciar la respuesta antitumoral en la selección de donantes de progenitores hematopoyéticos. 4. En la LLA-T infantil la pérdida de expresión de HLA-C en la población patológica se asocia a supervivencias prolongadas, lo que sugiere que el reconocimiento de pérdida de lo propio por parte de las células NK podría contribuir a la inmunovigilancia en este tipo de leucemia. 5. La expresión basal elevada de HLA-C en los linfocitos sanos residuales de los pacientes con LLA-B infantil se asocia aparentemente a supervivencias más reducidas, lo que podría indicar un estado de menor respuesta de las células citotóxicas de estos pacientes, posiblemente inducido por un exceso de señales inhibidoras. Estos resultados deberían ser demostrados en ensayos in vitro. 6. Las interacciones educadoras iKIR/ligando favorecen ratios elevados de expresión CD226/iKIR en las células NK de pacientes pediátricos y controles sanos. Sin embargo, la interacción educadora NKG2A/HLA-E, induce ratios reducidos de CD226/NKG2A en las células NK de los niños con leucemia aguda, pero no en los controles sanos de nuestro estudio. Esta disminución podría ser un mecanismo supresor de células NK desarrollado específicamente en la leucemia aguda infantil, importante al tratarse de la subpoblación de células NK mayoritaria en niños.