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Embargo
Bis-Cyclometalated Iridium(III) Complexes Derived from Benzazole Scaffolds: Innovative Applications in Anticancer Photodynamic Therapy and Chemotherapy
(Universidad de Murcia, 2025-12-01) Linero Artiaga, Antonio; Rodríguez Hernández, Venancio; Ruiz López, José; Sin departamento asociado; Escuela Internacional de Doctorado
Objetivos de la tesis. La presente Tesis Doctoral se ha centrado en el diseño, la síntesis, la caracterización fotofísica, la evaluación fotoquímica y la determinación de la actividad biológica de nuevos complejos ciclometalados de iridio derivados de fragmentos benzazol como posibles fármacos en el tratamiento mediado por PDT y quimioterapia frente a diversas líneas celulares cancerígenas metastásicas o resistentes a fármacos convencionales. Metodología. En el Capítulo 2 se ha abordado el problema de la baja selectividad frente a células tumorales mediante el diseño racional de un novedoso complejo ciclometalado de iridio, caracterizado por su elevada afinidad hacia la seroalbúmina humana y por su notable potencial como agente en terapia fotodinámica dirigida selectivamente a tumores. A partir de la estructura química de este complejo inicial, se ha desarrollado en los Capítulos 3 y 4 un compuesto análogo, cuya conjugación a la albúmina y su encapsulación en nanopartículas polimérica han permitido demostrar la activación fotoinducida de una vía de muerte celular no convencional, la oncosis. El Capítulo 5 se centra en la síntesis de una serie de complejos de iridio emisores en la región del rojo, manteniendo constante el ligando auxiliar, con el propósito de aplicar la PDT en el tratamiento de tumores de pulmón y colon. Finalmente, en el Capítulo 6 se describe la preparación de una familia de compuestos quimioterapéuticos de iridio, diseñados para el diagnóstico y la eliminación de células madre cancerígenas. Resultados. El diseño racional del Capítulo 2 mostró la elevada afinidad del complejo hacia la albúmina, mientras que los cálculos DFT revelaron propiedades fotofísicas excelentes que podrían facilitar mecanismos eficaces de transferencia de energía y electrones, esenciales para PDT de tipo I y II. Estudios experimentales verificaron que el compuesto genera oxígeno singlete y oxida a NADH tras su irradiación con luz azul. El respectivo conjugado con albúmina demostró una respuesta fototóxica significativa en células cancerosas CT26 de colon. Por su parte, el conjugado de albúmina del Capítulo 3 demostró una potente actividad fotocatalítica tras su irradiación con luz. Esto resultó en una fuerte respuesta citotóxica contra diversas líneas celulares cancerosas en cultivos 2D y esferoides multicelulares. Estudios biológicos posteriores revelaron que el conjugado condujo a la muerte celular por oncosis, un mecanismo poco explorado en terapia anticancerígena. Las nanopartículas poliméricas del Capítulo 4 mostraron excelentes propiedades fotosensibilizadoras, presentando una potente respuesta fotocitotóxica contra células de cáncer colorrectal CT26 y esferoides tumorales multicelulares. Estudios mecanísticos adicionales revelaron que las nanopartículas también indujeron la vía de muerte celular oncótica. Por otro lado, los complejos del Capítulo 5 mostraron un perfil emisivo desplazado al rojo en disoluciones acuosas, convirtiéndolos en agentes de diagnóstico idóneos. La evaluación fotobiológica demostró que los complejos poseen una actividad fototóxica elevada en las líneas celulares de carcinoma pulmonar A549 y HCC827, así como en la de adenocarcinoma HCT116 de colon. Este comportamiento fototóxico se asoció notablemente con un aumento en los niveles de ROS. Notablemente, el efecto fototerapéutico mostrado por uno de los complejos fue reproducible en modelos 3D. Por último, los complejos del Capítulo 6 mostraron su capacidad para oxidar NADH e inhibir varias proteínas involucradas en las rutas metabólicas asociadas a las células madre cancerígenas. Ensayos posteriores de citotoxicidad revelaron la notable eficacia terapéutica de los complejos contra células madre de cáncer de mama HMLERshEcad y modelos 3D celulares de mama, alcanzando valores de citotoxicidad en el rango micromolar.
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Ciclometalación fotoquímica de compuestos heteroaromáticos en complejos de platino (II) y luminiscencia de derivados con ligandos N,C,C
(Universidad de Murcia, ) Poveda Otazo, Dionisio; González Herrero, Pablo; Vivancos Ureña, Ángela; Escuela Internacional de Doctorado
La reacción de ciclometalación es una de las más importantes en el campo de la química organometálica y ha sido ampliamente aprovechada para el desarrollo de procesos catalíticos para la activación y funcionalización de enlaces C-H, así como para la síntesis de complejos organometálicos luminiscentes y fotofuncionales con multitud de aplicaciones en tecnologías basadas en la interacción entre la luz y la materia. En particular, los complejos de Pt(II) con ligandos ciclometalados de tipo 2-arilpiridina u otros ligandos heteroaromáticos relacionados constituyen una de las clases de complejos luminiscentes más estudiadas y han encontrado aplicación como dopantes para dispositivos electroluminiscentes, sondas para análisis de tejidos biológicos, sensores químicos y fotocatalizadores. Aunque la fotoquímica ha sido aplicada con anterioridad para la activación intermolecular de hidrocarburos por metales de transición, en muy pocos casos ha sido utilizada para la síntesis de complejos ciclometalados, y el desarrollo sistemático de métodos fotoquímicos de ciclometalación no ha sido abordado. Los objetivos de esta tesis se articulan en torno al diseño de estrategias fotoquímicas para la activación de enlaces C-H en sistemas de Pt(II) como herramienta de síntesis de complejos ciclometalados fosforescentes o con potencial aplicación para el desarrollo de ciclos catalíticos para la funcionalización de enlaces C-H inducidos por luz. Se ha conseguido desarrollar nuevas plataformas para la ciclometalación fotoquímica de ligandos del tipo 2-arilpiridina mediante adición fotooxidante de enlaces C-H aromáticos, basada en precursores [Pt2(-Cl)2(C^N)2], donde C^N es una 2-arilpiridina ciclometalada, que reaccionan con diferentes 2-arilpiridinas N'^C'H para dar complejos cis N,N [PtCl(C^N)(N'^C'H)]. La irradiación con luz visible de estos complejos produce hidruro-complejos bis-ciclometalados de Pt(IV), que se pudieron aislar y caracterizar. Se trata de los primeros hidruros de Pt(IV) aislados como resultado de una reacción de ciclometalación. Cuando el ligando C^N en los precursores [Pt2(-Cl)2(C^N)2] es una 2,6-diarilpiridina monociclometalada, la irradiación en presencia de ligandos N'^C'H conduce a un proceso de transciclometalación que involucra tres etapas fotoquímicas. Se ha estudiado la inserción de alquinos en el enlace Pt-H de uno de los hidruros aislados, que da lugar a alquenil-complejos, demostrando su capacidad de participar en reacciones organometálicas posteriores. Estos resultados podrían servir de base para el diseño de ciclos fotocatalíticos de funcionalización de enlaces C-H. Se han desarrollado procedimientos de ciclometalación fotoquímica a temperatura ambiente que involucran la irradiación de precursores sencillos de Pt(II) en presencia de 2-arilpiridinas y precursores de ligandos tridentados N^N^C, N^C^N y N^C^C. Dependiendo de la longitud de onda de irradiación y del precursor metálico, pueden obtenerse complejos mono- o bis-ciclometalados con ligandos C^N. Los experimentos de monitorización han demostrado que tanto la coordinación del ligando a través del átomo de N como la activación del enlace C-H son inducidos por la luz. Los procedimientos fotoquímicos para la cicloplatinación de ligandos tridentados N^N^C y N^C^N son claramente ventajosos sobre los métodos térmicos, que implican largos tiempos de calentamiento. Esta metodología ha permitido la preparación de los primeros complejos de Pt(II) con ligandos N^C^C, de fórmula general [Pt(N^C^C)(L)], de los cuales se han preparado diferentes derivados variando tanto el ligando N^C^C como el ligando auxiliar L. Estos complejos constituyen una nueva clase de materiales luminiscentes de Pt(II), que muestran emisiones desde estados triplete mixtos de transferencia de carga intraligando y transferencia de carga metal-ligando (3ILCT/MLCT). Dependiendo de la combinación de ligandos, algunos de estos complejos pueden formar agregados moleculares en estado sólido y en disolución mediante contactos metalofílicos Pt‧‧‧Pt, interacciones π entre los sistemas aromáticos o enlaces de hidrógeno no clásicos, los cuales se han corroborado mediante estudios de difracción de rayos X, y provocan emisiones fosforescentes desplazadas hacia el rojo, proporcionando una vía para la modulación de sus propiedades.
Open Access
Diseño y síntesis de nuevos complejos de Ru(II) y Os(II) con potencial aplicación en quimioterapia y fototerapia del cáncer
(Universidad de Murcia, 2022-07-21) Ballester Hernández, Francisco José; Santana Lario, María Dolores; Escuela Internacional de Doctorado
En la presente Tesis Doctoral se ha establecido como finalidad el desarrollo de nuevos metalofármacos de rutenio(II) y osmio(II) como potenciales agentes para el tratamiento del cáncer. La metodología empleada se estructura en tres etapas. Inicialmente, se realiza el diseño, síntesis y caracterización de los nuevos compuestos mediante diversas técnicas espectroscópicas y espectrométricas. A continuación, se estudian sus propiedades fisicoquímicas y, en su caso, la interacción con la seroalbúmina humana (HSA). Finalmente, se realiza el estudio de las propiedades biológicas de los nuevos compuestos. La memoria se ha desarrollado a lo largo de siete capítulos, incluyendo el Capítulo I de introducción y el Capítulo VII de conclusiones. En el Capítulo II se ha establecido como objetivo el desarrollo de nuevos areno-complejos de Ru(II) y Os(II) ciclometalados como agentes quimioterapéuticos. Se ha modificado el ligando ciclometalado y el ligando monodentado, realizando el estudio de relación estructura-actividad. Los compuestos han sido caracterizados y se ha determinado su estabilidad en medio de cultivo. A su vez, se ha estudiado la interacción con la HSA, observándose que los compuestos con el ligando 4-N,N-dimetilaminopiridina son los que interaccionan más intensamente. A su vez, estos compuestos son los más citotóxicos frente a líneas celulares tumorales y los más selectivos, al ser menos activos frente a las células sanas. Además, son capaces de inducir apoptosis en las células cancerígenas debido a la disrupción del potencial de membrana mitocondrial y la inhibición de la síntesis de proteínas. Los mejores compuestos se han estudiado in vivo en el modelo animal C. elegans, observándose que son capaces de reducir el tamaño del tumor en sus gónadas y de aumentar su esperanza de vida. El objetivo del Capítulo III es el desarrollo de nuevos complejos octaédricos de Ru(II) ciclometalados como agentes fotosentibilizadores en terapia fotodinámica (PDT). Se ha realizado un estudio SAR modificando el sistema π-conjugado de los ligandos N^N, así como el ligando ciclometalado. Los compuestos son estables en condiciones de oscuridad y bajo irradiación con luz visible. Además, son capaces de fotooxidar el NADH y de fotogenerar oxígeno singlete. A su vez, los complejos son citotóxicos en oscuridad, inhibiendo la síntesis de proteínas, y se fotoactivan bajo irradiación con luz verde fotogenerando especies reactivas de oxígeno. Además, mantienen su actividad en condiciones de hipoxia, siendo posibles candidatos como agentes de PDT. El objetivo del Capítulo IV es el desarrollo de nuevos compuestos 2-(1-(aril)-1,2,3-triazol-4-il)benzotiazol con distintos sustituyentes electroaceptores o electrodadores. Los compuestos han sido caracterizados y se han estudiado sus propiedades ópticas, analizando el efecto “pull-push” y de solvatofluorocroísmo. Los estudios biológicos muestran que son citotóxicos en líneas celulares tumorales y también son selectivos. En el Capítulo V el objetivo es la síntesis de areno-complejos de Ru(II) como agentes antitumorales empleando los compuestos objetivo obtenidos en el Capítulo IV como ligandos N^N quelato. Los compuestos se han caracterizado y se han estudiado sus propiedades ópticas y su estabilidad. Se ha analizado la interacción con la HSA, observándose distintas intensidades de interacción en función del ligando N^N. Los complejos son citotóxicos en líneas celulares cancerígenas y menos activos frente a células sanas. Finalmente, el objetivo del Capítulo VI es la síntesis de complejos octaédricos de Ru(II) del tipo [Ru(phen)2(N^N)](OTf)2 como profármacos para quimioterapia fotoactivada (PACT), utilizando los ligandos N^N obtenidos en el Capítulo IV. Los complejos se han caracterizado y se han estudiado sus propiedades fotoquímicas. Se ha demostrado que son estables en oscuridad, condiciones en las que no son citotóxicos, pero al ser irradiados con luz azul fotoliberan el ligando 2-(1-(aril)-1,2,3-triazol-4-il)benzotiazol e inducen citotoxicidad. Por tanto, son buenos candidatos como profármacos para PACT.
Open Access
Estudio computacional de transferencia electrónica intramolecular en tríadas conjugadas ferroceno-puente-aceptor
(2016-01-25) García López, Rafaela; Espinosa Ferao, Arturo; Departamento de Química Orgánica
En el presente trabajo se analiza, desde el punto de vista teórico a través de cálculos mecanocuánticos, el comportamiento dador del ferroceno, de potencial utilidad en procesos de reconocimiento de cationes metálicos, así como la estabilización de deficiencias electrónicas en  a grupos ferrocenilo. Esto permite el estudio del fenómeno de transferencia electrónica intramolecular en diferentes tríadas ferroceno-puente-aceptor, así como el efecto de la naturaleza y longitud de espaciadores -conjugados, por medio de parámetros geométricos (alternancia de enlace) y electrónicos (grado de transferencia electrónica, gap, momento dipolar,..) de la molécula. Por otra parte, es importante conocer el mecanismo intrínseco por el cual se produce la variación de la capacidad conductora mono o bidireccional de un hilo o conductor molecular, al objeto de poder así optimizar el diseño del cable según el tipo de propiedades (conductor bidireccional, diodo o semiconductor, interruptor, etc.) que se desee obtener. Para tal fin, el estudio teórico se centra tanto en las características geométricas como en la estructura electrónica de diferentes cables moleculares con estructura ferroceno-puente-aceptor, y en cómo la variación de estas características estructurales están relacionadas con el fenómeno de la conducción electrónica a lo largo de dicho cable molecular. El cálculo de las geometrías de los compuestos objeto de estudio se ha llevado a cabo a nivel DFT, utilizando o bien el paquete Gaussian09 o el paquete ORCA v. 2.9. El funcional empleado ha sido el B3LYP y las “basis set” utilizadas para optimizaciones han sido funciones de Pople 6-31G* durante la primera etapa cronológica del presente trabajo, o la def2-TZVP162,163 de Ahlrichs en el resto. En las optimizaciones con ORCA se incluye la corrección semiempírica de Grimme, que tiene en consideración la mayor parte de fuerzas dispersivas que contribuyen a la energía. El estudio computacional deja claro que el ferroceno actúa como especie dadora de electrones frente a una serie de electrófilos externos mediante cesión de un par electrónico no enlazante del átomo de hierro o bien a través de electrones localizados en los ligandos Cp. Por otro lado, el estudio de la distorsión del enlace exocíclico en la unidad ferrocénica, con respecto a su desviación de la coplanaridad con el anillo Cp, muestra, en general, que existe una buena relación entre la estabilización de la carga positiva o deficiencia electrónica del átomo exocíclico directamente unido al ferroceno, con la variación de algunos parámetros geométricos y electrónicos. Y por último, el estudio de un conjunto de compuestos push-pull (Dador-puente-Aceptor) y bismetalocénicos unidos a través de diferentes puentes -conjugados, muestra que es posible la transferencia electrónica intramolecular entre los dos centros electroactivos o interacción entre los centros metálicos. Además, en algunos casos concretos es posible detectar la funcionalidad del puente como interruptor o amplificador cuando son sometidos a un proceso reversible de protonación-desprotonación. Así, los puentes tipo imina (-CH=N-) y 2-aza-1,3-butadieno (AZD) presentan comportamiento direccional por protonación, actuando como interruptor en el caso de las iminas ("12") y los azadienos D-AZD-A ("14"), en tanto que los isómeros D-CH=N-A ("12") y A-AZD-D ("14") muestran comportamiento amplificador. The aim of the present work is to analyze, from the theoretical point of view through quantum chemical calculations, the potentially useful donor behaviour of ferrocene in recognition processes of metal cations, as well as the stabilization of electronic deficiencies  to ferrocenyl groups. This allows the study of intramolecular electron transfer phenomenon in a variety of ferrocene-bridge-acceptor triads, as well as the effect of the nature and length of -conjugated spacers by means of geometric (bond alternation) and electronic (degree of electronic transfer, gap, dipole moment, ...) parameters of the molecule. On the other hand, it is important to know the inherent mechanism by which the variation of the mono or bi-directional conductive capacity of a molecular cable occurs, in order to optimize its design according to the type of properties (bi-directional driver, or semiconductor diode, switch, etc.) to be obtained. For this purpose, the theoretical study is focused on both the geometrical features and the electronic structure of different molecular cables with ferrocene-bridge-acceptor structure and how the variation of these structural characteristics are related to the phenomenon of electron transfer along the molecular cable. Calculated geometries of the compounds under study were fully optimized at the DFT level with the Gaussian 09 or ORCA v. 2.9 packages, using the B3LYP functional. As "basis sets", Pople 6-31G* functions for the first chronological stage of this work or Ahlrichs def2-TZVP in the rest, were used. In all optimizations with ORCA, Grimme's semi-empirical correction taking into account most dispersive forces that contribute to energy was employed. The computational study shows that ferrocene acts as electron donor species towards a variety of external electrophiles through either a nonbonding electron pair at the iron atom or through electrons located at the Cp ligands. On the other hand, the study of exocyclic bond distortion in the ferrocene unit, in a wide range of monofunctionalized ferrocenes, with respect to their deviation from coplanarity to the Cp moiety, shows that there is a good relationship between the stabilization of positive charges or electron deficiencies at the exocyclic atom directly bound to ferrocene, with some geometric and electronic parameters. Finally, the study of a set of push-pull compounds with donor-bridge-acceptor structure and bismetallocenes linked through different -conjugated bridges shows that intramolecular electron transfer between the two electroactive (or metal) centres is indeed possible. In addition, in some particular cases it is possible to detect a switch or amplifier functionality when a reversible protonation-deprotonation process takes place. Thus, imine (-CH=N-) and 2-aza-1,3-butadiene (AZD) bridges exhibit directional behaviour on protonation, as they act as a switch in case of imines A-CH=N-D (12) and azadienes D-AZD-A (14) systems, whereas their D-CH=N-A (12) and A-AZD-D (14) isomers behave as amplifiers.
Open Access
Funcionalización de sustratos orgánicos mediante el uso de aril y alquil derivados de paladio : estudios estequiométricos y catalíticos
(Universidad de Murcia, 2019-12-09) Pérez Gómez, Marta; Saura-Llamas, Isabel; García López, José Antonio; Escuela Internacional de Doctorado
El objetivo principal de esta Tesis ha sido el desarrollo de nuevas metodologías y estrategias que permitan la funcionalización de enlaces C–H y C–C mediante el uso de paladio, tanto de forma estequiométrica como catalítica. Otros objetivos importantes de este trabajo son: a) el aislamiento de los complejos de paladio(II) involucrados en estos procesos y b) el estudio de los mecanismos por los que transcurren los ciclos catalíticos. El contenido científico de la Tesis se encuentra estructurado en cinco capítulos, desarrollados en el orden cronológico en que se llevó a cabo el trabajo experimental, y dos anexos. El Capítulo I proporciona una introducción general en la que se enfatiza la relevancia de los metales de transición en reacciones de acoplamiento cruzado catalíticas. Particularmente, se describe el uso de paladio en reacciones de acoplamiento y reacciones en cascada o tándem, basadas en la carbopaladación intramolecular de alquenos y la activación remota de enlaces C–H. Como una extensión de los estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación en el campo de la ortometalación de aminas primarias, el Capítulo II describe la funcionalización del núcleo de benzofurano, mediante el uso de metalaciclos de paladio(II) que contienen un sustituyente aminoetilo en la posición tres del anillo. Se discute la preparación de los complejos ortopaladiados en la posición dos del anillo, que se forman como consecuencia de una activación de enlace C–H, y su reactividad hacia especies neutras y moléculas insaturadas. Las reacciones de inserción de monóxido de carbono o isocianuros en el enlace Pd–C de los complejos ortometalados conduce a la formación de lactamas o sales de amidinio tras su descomposición. Además, se describen las condiciones óptimas de reacción para la alquenilación catalítica del derivado N-Boc de la amina de partida. En conexión con nuestro interés en el campo de la activación C–H, el Capítulo III describe los resultados obtenidos en el diseño de reacciones en cascada catalizadas por paladio. En estos casos, ciertas transformaciones básicas tienen lugar de manera secuencial en un producto de partida polifuncional adecuadamente diseñado: a) adición oxidante a un compuesto de Pd(0), b) carbopaladación intramolecular de una especie insaturada y c) funcionalización C–H en posición remota. Se describen dos reacciones en cascada basada en la captura del intermedio de σ-alquil Pd(II) así formado: con arinos y diazocarbonil compuestos como agentes de acoplamiento. Este trabajo contribuye ampliar las estrategias sintéticas que permiten obtener estructuras espirocíclicas con distintos patrones de sustitución. Estos núcleos espirocíclicos tienen una gran importancia en el desarrollo de moléculas con actividad biológica. Este Capítulo también analiza en profundidad el camino de reacción por el que transcurren estas transformaciones, incluyendo el aislamiento y caracterización de varios intermedios organometálicos. En el capítulo IV se describe un nuevo tipo de proceso que permite la ruptura de enlaces C(sp3)–C(sp3) no tensionados a temperatura ambiente. Este proceso tendría lugar a través de: a) la activación de un enlace C(sp3)–H mediada por paladio(II) y favorecida por la presencia de un grupo de 8-aminoquinolina, b) una inserción concertada asíncrona en el enlace Pd–C de un carbeno (generado in situ a partir de un precursor) y c) la inesperada eliminación de un carbono en posición β con respecto a paladio. Durante el desarrollo de este trabajo de investigación se utilizaron distintos ácidos carboxílicos, tales como el ácido oleico y el ácido linoleico, como agentes de acoplamiento que actuaban como sintones alquenílicos. El Capítulo V agrupa todos los datos experimentales correspondientes a los Capítulos II–IV, incluyendo los procedimientos experimentales y los datos de caracterización de los nuevos compuestos orgánicos y organometálicos. Respecto a los aspectos metodológicos de esta Tesis, se ha utilizado una gran variedad de técnicas instrumentales para la caracterización estructural y el estudio de la reactividad de los diferentes compuestos estudiados. Los datos obtenidos mediante espectroscopía de RMN, difracción de rayos X, espectrometría de masas, análisis elementales y cálculos computacionales (entre otros) aparecen a lo largo de la discusión de los resultados en cada capítulo. En los anexos A y B se presentan en detalle los datos cristalográficos y los espectros IR y de RMN de los compuestos preparados.
Open Access
Nuevas aplicaciones del cloral en la síntesis de compuestos heterocíclicos nitrogenados
(2015-09-04) Alarcón Belmonte, Enrique; Guirado Moya, Antonio; Facultad de Química
Se han desarrollado nuevos métodos de síntesis para varias clases de compuestos heterocíclicos nitrogenados partiendo de derivados del cloral: pirimidinas, imidazo[1,5-b]pirazoles, imidazo[1,5-b][1,2,4]triazoles, 1,2,4-triazinas y 1,2,4-triazoles. Se efectuaron reacciones entre cloral y acetofenonas que dieron lugar a cloralacetofenonas con elevados rendimientos, las cuales fueron eficazmente deshidratadas para dar 2,2,2-tricloroetilidenacetofenonas, que se hicieron reaccionar con benzamidinas para dar nuevas 2,6-diaril-6-hidroxi-4-triclorometil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinas con rendimientos prácticamente cuantitativos. Estos compuestos fueron deshidratados eficazmente, obteniéndose 2,4-diaril-6-triclorometil-1,6-dihidro-pirimidinas, sustancias previamente desconocidas, que se encontraron capaces de aromatizar, vía eliminación de cloroformo, para dar 2,4-diarilpirimidinas con elevados rendimientos. La principal ventaja de este procedimiento radica en que permite eludir la deshidrogenación oxidativa de dihidropirimidinas intermedias. Adicionalmente, este método preparativo puede adaptarse a un protocolo “one-pot”. Las estructuras moleculares de (4RS,6RS)-6-(4-clorofenil)-2-fenil-6-hidroxi-4-triclorometil-1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-fenil-4-(4-nitrofenil)-6-triclorometil-1,6-dihidropirimidina y 4-(2-naftil)-2-(3-nitrofenil)pirimidina fueron determinadas mediante cristalografía de rayos X. Se ha conseguido la primera síntesis de 5-aril-2-hidroxi-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-onas. La reacción de 4,4,4-triclorocrotonato de etilo con hidracina proporcionó un intermedio clave, 5-triclorometil-3-pirazolidona (87%), compuesto previamente desconocido cuyas reacciones con arilisocianatos proporcionaron 1-arilaminocarbonil-5-triclorometil-3-pirazolidonas (71-88%), que fueron transformadas en 1-arilaminocarbonil-5-diclorometil-3-pirazolidonas (80-91%) mediante reducción electroquímica. Estos compuestos dieron lugar a los productos finales (62-80%) bajo condiciones fuertemente básicas. La estructura molecular de 5-fenil-2-hidroxi-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-ona fue determinada mediante cristalografía de rayos X. Mediante una modificación de este método preparativo se consiguió la primera síntesis de 2-aril-6-(4-toluenosulfonil)-6,7-dihidroimidazo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-onas con rendimientos moderados. La estructura molecular de un miembro de esta nueva familia de compuestos, 2-(4-clorofenil)-6-(4-toluenosulfonil)-6,7-dihidroimidazo[1,5-b]-[1,2,4]triazol-5-ona, fue determinada mediante cristalografía de rayos X. El tratamiento de 3-aril-5-diclorometil-∆2-1,2,4-triazolinas (preparadas a partir de cloralamidas) con una base fuerte o una base débil derivó en procesos químicos radicalmente diferentes. Las reacciones con terc-butóxido potásico fueron rápidas, llevando a 3-aril-1,2,4-triazinas (71-82%), siendo la primera observación de una transformación directa triazolina-triazina. Sin embargo, las reacciones con trietilamina fueron mucho más lentas, proporcionando nuevos 3-aril-5-diclorometil-1-(5-aril-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1,2,4-triazoles (61-72%). La estructura molecular de 5-diclorometil-3-fenil-1-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1,2,4-triazol fue determinada mediante cristalografía de rayos X. Se efectuaron estudios teóricos, basados en métodos de funcional densidad (DFT), de los mecanismos de reacción implicados en la síntesis de imidazopirazoles, triazinas y triazoles. ABSTRACT New synthetic methods for several classes of nitrogen-containing heterocyclic compounds including pyrimidines, imidazo[1,5-b]pyrazoles, imidazo[1,5-b][1,2,4]-triazoles, 1,2,4-triazines, and 1,2,4-triazoles have been developed starting from chloral derivatives. High yield reactions between chloral and acetophenones were carried out leading to chloralacetophenones, which were dehydrated effectively to give 2,2,2-trichloroethylideneacetophenones, that reacted with benzamidines leading to novel 2,6-diaryl-6-hydroxy-4-trichloromethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidines in near quantitative yields. These compounds were efficiently dehydrated to obtain previously unknown 2,4-diaryl-6-trichloromethyl-1,6-dihydropyrimidines, which were found able to undergo aromatization via chloroform elimination to yield 2,4-diarylpyrimidines in high yields. A main improvement of this procedure lies in circumventing the oxidative dehydrogenation of dihydropyrimidine intermediates. This preparative process could also be adapted to a one-pot protocol. Molecular structures of (4RS,6RS)-6-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-4-trichloromethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine, 2-phenyl-4-(4-nitrophenyl)-6-trichloromethyl-1,6-dihydro-pyrimidine, and 4-(2-naphthyl)-2-(3-nitrophenyl)pyrimidine were determined by X-ray crystallography. The first synthesis of 5-aryl-2-hydroxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-b]pyrazol-6-ones was achieved. Ethyl 4,4,4,-trichlorocrotonate and hydrazine reacted to provide a previously unknown key synthetic intermediate, 5-trichloromethyl-3-pyrazolidone (87%), whose reactions with aryl isocyanates gave 1-arylaminocarbonyl-5-trichloromethyl-3-pyrazolidones (71-88%), which were converted to 1-aryl-aminocarbonyl-5-dichloromethyl-3-pyrazolidones (80-91%) by electrochemical reduction. These compounds led to the targeted products (62-80%) under strong basic conditions. The molecular structure of 5-phenyl-2-hydroxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-b]-pyrazol-6-one was determined by X-ray crystallography. A successful modification of this preparative method allowed the first synthesis of 2-aryl-6-(4-toluenesulphonyl)-6,7-dihydroimidazo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-ones in moderate yields. The molecular structure of a member of this new family of compounds, 2-(4-chlorophenyl)-6-(4-toluenesulphonyl)-6,7-dihydroimidazo[1,5-b][1,2,4]-triazol-5-one, was determined by X-ray crystallography. 3-Aryl-5-dicloromethyl-∆2-1,2,4-triazolines, prepared from chloralamides, were treated with either a strong base or a weak base undergoing completely different chemical processes. Fast reactions occurred with potassium tert-butoxide yielding 3-aryl-1,2,4-triazines (71-82%), it being the first time that a direct triazoline-triazine transformation was observed. However, reactions with triethylamine were observed to be much lower, leading to novel 3-aryl-5-dichloromethyl-1-(5-aryl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1,2,4-triazoles (61-72%). The molecular structure of 5-dichloromethyl-3-phenyl-1-(5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1,2,4-triazol was determined by X-ray crystallography. Theoretical studies based on density functional theory (DFT) have been carried out on the reaction pathways leading to imidazopyrazoles, triazines and triazoles.
Embargo
Nuevas estrategias sintéticas para la producción a escala industrial de agentes de contraste para resonancia magnética nuclear medicinal basados en gadolinio
(Universidad de Murcia, 2025-10-03) Jiménez García, Adrián José; García López, José Antonio; Frutos Pedreño, Roberto; Sin departamento asociado; Escuelas::Escuela Internacional de Doctorado
Objetivos de la tesis Los objetivos generales se pueden estructurar en los siguientes hitos: Hito 1. Optimización de la síntesis del ligando butrol y su correspondiente complejo de coordinación a gadolinio(III), denominado gadobutrol. Hito 2. Optimización de la síntesis del ligando DOTA y su correspondiente complejo de coordinación a gadolinio(III), el ácido gadotérico, o su sal de interés comercial denominada gadoterato de meglumina. Hito 3. Optimización de la síntesis del ligando HP-DO3A y su correspondiente complejo de coordinación a gadolinio(III), denominado gadoteridol. Hito 4. En función del desarrollo o del interés comercial de los anteriores se considerará el desarrollo de una ruta de síntesis de complejos de Ca2+, como por ejemplo el calcobutrol, utilizado ampliamente como aditivo en tratamientos con gadobutrol. Metodología Los equipos y materiales utilizados en los procesos de síntesis fueron equipos de laboratorio I+D tanto en las fases de optimización como en las de escalado. Para el análisis de los productos, se han empleado técnicas analíticas de cromatografía líquida de alta eficacia. En menor medida, también se han empleado técnicas de espectroscopía de masas, infrarroja, resonancia magnética nuclear y análisis elemental. También, se ha analizado en laboratorios externos el contenido de gadolinio de los complejos finales mediante espectroscopía de emisión atómica con plasma acoplado inductivamente. Resultados o conclusiones 1. La síntesis del ligando butrol·LiCl, un precursor potencial para la síntesis del agente de contraste gadobutrol, se ha logrado utilizando materias primas sencillas, disolventes ecológicos y sin costosas técnicas de purificación. Además, se ha escalado hasta un kilogramo mediante un cuidadoso control de diversos parámetros de reacción. 2. Se han obtenido muestras de gadobutrol a escala de laboratorio a partir de butrol·LiCl, con una pureza superior a la exigida por la farmacopea, sin realizar costosos procesos de purificación como el uso de resinas de intercambio iónico. El proceso completo de síntesis de gadobutrol se ha escalado en un reactor de veinte litros, junto con un proceso de validación, cumpliendo con los protocolos de fabricación estipulados por el departamento de control de calidad de Kinsy. 3. Se ha estudiado la optimización del desarrollo sintético de DOTA·2HCl y su posterior transformación en el producto DOTA variando diferentes parámetros de reacción y sin necesidad de purificación con resinas de intercambio iónico. 4. Utilizando el ligando DOTA se ha preparado ácido gadotérico a escala de 100 gramos con altos valores de pureza y rendimiento. El mismo hito se ha alcanzado utilizando el precursor DOTA·2HCl, obteniendo un producto final con un contenido de gadolinio del 98-102 % respecto al esperado para el ácido gadotérico puro, que cumple con los requisitos establecidos para este parámetro en la farmacopea del gadobutrol. 5. Se han obtenido muestras de gadoterato de meglumina con diferentes valores de contenido de meglumina, algunas conformes a la norma, y se ha definido una ruta de síntesis adecuada a las especificaciones conocidas del producto. El procedimiento sintético podría ser el punto de partida para una futura etapa de escalado. 6. Se ha logrado la síntesis de DO3A·2HCl con alta pureza y rendimiento, y se ha demostrado su utilidad como precursor del agente de contraste gadoteridol. Además, se ha utilizado para sintetizar 100 gramos de DO3A sin moléculas de clorhidrato, lo que también presenta interés comercial como precursor del gadoteridol u otros agentes de contraste como el gadobutrol. 7. Se obtuvieron sólidos de gadoteridol a escala de 100 gramos con purezas superiores al 97 %, analizados por HPLC con métodos analíticos desarrollados por Kinsy. Estas muestras también mostraron un contenido de gadolinio dentro del rango del 98-102 %, en comparación con el esperado para el gadoteridol puro.
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Nuevos alquinil complejos y carbenos N-Heterocíclicos de oro(I). Autoensamblaje de complejos heteronucleares usando metaligandos de oro(I)= New alkynyl and N-Heterocyclic gold(I) complexes. Self-assembly of heteronuclear complexes usin gold(I) metallaligands
(2014-01-09) Cámara Hernández, Verónica; Gil Rubio, Juan; Vicente Soler, Jose Jesús; Facultad de Química
Objetivos: Los objetivos planteados para esta tesis han sido la síntesis y caracterización de nuevos alquinil complejos y carbenos N-Heterocíclicos (NHC) de oro(I), así como la utilización de algunos de estos complejos como metalaligandos en reacciones de ensamblaje de nuevos complejos heteronucleares. También nos planteamos llevara a cabo estudios estructurales de los nuevos complejos preparados, así como estudios de su comportamiento en disolución, y sus propiedades fotofísicas. Metodología: En primer lugar, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos alquinil complejos y carbenos N-Heterocíclicos de oro(I) utilizando métodos sintéticos estándar, aunque también hemos desarrollado nuevos métodos de síntesis de alquinil NHC complejos de oro(I). Para llevar a cabo el estudio del autoensamblaje de complejos heteronucleares, hemos utilizado alquinil complejos de oro(I) funcionalizados con grupos 2,2'-bipiridilo o 2,2':6',2"-terpiridilo previamente descritos por nuestro grupo de investigación, así como otros nuevos diseñados especialmente para dichos estudios. Los nuevos complejos preparados han sido caracterizados mediante análisis elemental, espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) y espectrometría de masas (MS), así como por difracción de rayos X en monocristal, en aquellos casos en que ha sido posible. También se ha realizado un estudio de sus propiedades quirópticas por espectroscopia de dicroísmo circular, y de sus propiedades fotofísicas mediante espectroscopia electrónica de absorción o emisión. Resultados o Conclusiones: Se han sintetizado y caracterizados nuevos alquinil complejos de oro(I) derivados de la 4- y la 5-etinil-2,2'-bipiridina. Estos complejos incluyen complejos mononucleares con ligandos fosfina o isonitrilo, complejos dinucleares con ligandos difosfina o dicarbeno puente, y un complejo aniónico con dos unidades bipiridilo. Los primeros dialquinilos de oro(I) con ligandos carbenos N-Heterocíclicos (NHC) han sido preparados mediante tres métodos distintos, dos de los cuales han sido utilizados por primera vez para la síntesis de NHC complejos de oro(I). Del estudio de las propiedades fotofísicas se ha concluido que los complejos dinucleares (cloro)NCH de oro(I) preparados son luminiscentes a temperatura ambiente en estado sólido y sus emisiones son similares a las observadas en sus análogos mononucleares. Mientras que la mayoría de los dialquinil complejos de oro(I) son luminiscentes a temperatura ambiente tanto en estado sólido como en disolución, en particular aquellos derivados de aril- o heteroaril alquinos. De las reacciones de ensamblaje con ligandos monoalquinílicos derivados de la etinilbipiridina se han obtenido mezclas en equilibrio de los isómeros fac y mer de los complejos pseudooctaédricos donde tres ligandos se coordinan a un mismo metal. En algunos casos se ha observado una dependencia anómala del equilibrio con el disolvente que se ha explicado como consecuencia de la formación de dímeros fac,fac y de efectos de solvatación. Por otro lado, cuando los metalaligandos con dos unidades oro-etinil-bipiridina conectadas por una difosfina reaccionan con Fe(II), Zn(II) o Co(II), se obtienen complejos de tipo helicato triple selectivamente. La diasteroselectividad del proceso de autoensamblaje se ha estudiado en las reacciones de Fe(II) con metalaligandos quirales, y la configuración absoluta de los principales diastereoisómeros ha sido determinada por espectroscopia de dicroísmo circular. Además los nuevos helicatos de zinc(II) emiten en estado sólido y en disolución a temperatura ambiente. También se han preparado complejos trinucleares de Zn(II) y Co(II) con ligandos terpiridina funcionalizados, así como polímeros de coordinación heterometálicos con estructuras de tipo "varilla rígida". Por último, se ha llevado a cabo la síntesis y caracterización de macrociclos mono- y dinucleares de Ag(I) y Au(I), usando ligandos dicarbeno conectados por cadenas alquílicas de distintas longitudes, lo que nos ha permitido relacionar la longitud de la cadena con la estabilidad de cada tipo de macrociclo y observar a su vez el equilibrio entre ambos tipos de macrociclos. Además, se ha llevado a cabo la síntesis y caracterización del primer complejo de Au(III) con un ligando dicarbeno quelato en disposición trans. SUMMARY Objectives: The main aims of this thesis have focused on the synthesis of new types of alkynyl and N-Heterocyclic carbene (NHC) gold(I) complexes, as well as on the study of coordination-driven self-assembly of complexes presenting helical or rod-like structures using gold(I) metallaligands and metal cations as building blocks. In addition, we were interested in the study of new structural motifs, in particular those derived from aurophilic interactions, as well as in the study of the solution behavior and the photophysical properties of the new compounds. Methodology: Some of the new alkynyl and NHC gold(I) complexes have been prepared by using reported synthetic methods. In addition, we have developed new synthetic methods for the preparation of a new type of dinuclear alkynyl gold(I) complexes containing bis(NHC) ligands. We have used gold(I) alkynyls derived from 2,2'-bipyridine or 2,2':6,6'-terpyridine as metallaligands for the self-assembly studies, some of which were previously described by our group, but other have been specifically designed for these studies. The new complexes have been characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) and mass spectrometry (MS). Crystal structure determinations by X-ray diffraction were carried out for representative members of most of the new families of compounds prepared. The absolute configuration of the helical complexes was determined by circular dichroism spectroscopy, and the photophysical properties of several families of compounds were studied by using absorption or emission electronic spectroscopy. Results and Conclusions: Firstly, new alkynyl gold(I) metallaligands derived from 4- or 5-ethynyl-2,2'-bipyridine have been synthesized and characterized. These include mononuclear complexes with isonitrile or phosphine ligands, dinuclear complexes with bridging diphosphine or dicarbene ligands, and an anionic complex containing two bipyridine units. The first dinuclear gold(I) alkynyls containing bridging bis(NHC) ligands have been prepared by three different methods, two of which have been used for the first time in gold carbene chemistry. Most of these dinuclear alkynyl gold(I) complexes are luminescent at room temperature, in particular those derived from aryl- or heteroaryl alkynes, and their emissions have been assigned to singlet and triplet ligand-based pi-states, with little participation of the gold orbitals. The reactions of monoalkynyl gold(I) complexes derived from ethynyl-bipyridine and Fe(II), Co(II) or Zn(II) cations give mixtures of fac- and mer-pseudooctahedral complexes, where three ligands are coordinated to the same metal center. In some cases, we observed an anomalous solvent-dependence of the equilibrium, which has been explained by solvation effects and formation of fac,fac-dimers. On the other hand, metallaligands containing two gold-ethynyl-bipyridine units linked by a bridging diphosphine, react with Fe(II), Zn(II) or Co(II) salts to give selectively triple helicates containing two gold atoms in each strand. Diastereoselective self-assembly was observed in the reactions of chiral metallaligands with Fe(II), and the absolute configurations of the main diastereomers were determined by circular dichroism spectroscopy. In addition, the zinc(II) helicates are emissive in both solid state and solution at room temperature. New trinuclear Zn(II) or Co(II) complexes and two rod-shaped coordination polymers containing alternated Au and Zn(II) or Co(II) metal centers in its main chain have been synthesized by reaction of the corresponding M(II) cations with terpyridine-functionalized metallaligands. Finally, we have prepared the first family of Ag(I) and Au(I) dicarbene complexes, which exist as mononuclear and dinuclear metallamacrocycles in equilibrium. Some of these complexes have been isolated and the mononuclear/dinuclear interconversion equilibrium has been studied. In addition, an unprecedented Au(III) complex containing a trans-spanning dicarbene ligand has been prepared.
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Nuevos bis-organoderivados de paladio (II) con ligandos potencialmente bidentados : preparación y estudio estructural / Concepción de Haro García ; directores Gregorio López López, Gabriel García Sánchez.
(Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Ciencias,, 1983) Haro García, Concepción de
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Phosphorescent heteroleptic iridium(III) complexes : applications for therapy and photodynamic therapy of cancer
(Universidad de Murcia, 2021-10-26) Vigueras Bautista, Gloria; Ruiz López, José; Cutillas Aullo, Natalia; Escuela Internacional de Doctorado
El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial y el número de nuevos casos diagnosticados sigue aumentando cada año. Los complejos octaédricos de iridio ciclometalados han despertado un gran interés ya que, además de presentar propiedades antitumorales, poseen una luminiscencia intrínseca, por lo que pueden ser utilizados simultáneamente en terapia y diagnosis. Además, debido precisamente a sus propiedades fotofísicas modulables, han surgido como prometedores agentes en terapia fotodinámica. La finalidad de esta tesis doctoral ha sido la síntesis y caracterización de nuevos complejos octaédricos de iridio(III) y el estudio de su potencial como fármacos anticancerígenos en terapia y fototerapia del cáncer. Este trabajo consta de ocho capítulos entre los que se incluye una introducción general (capítulo 1) y las conclusiones (capítulo 8). En el capítulo 2, se ha realizado un estudio de relación estructura-actividad (SAR) para la actividad antiproliferativa in vitro de nuevos complejos catiónicos de iridio del tipo [Ir(C^N)2(N^N)][PF6]. Hemos demostrado que el ligando auxiliar N^N (phen, dpq, dppz, dppn y dppz-izdo) afecta tanto a las propiedades fotofísicas como a la actividad antitumoral de los complejos. Los compuestos con dppn y dppz-izdo no muestran citotoxicidad en condiciones de oscuridad, pero se observa un aumento de la actividad cuando se irradian con luz azul, mostrando un marcado incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. En el capítulo 3, se ha realizado un segundo estudio SAR modificando el ligando C^N basado en esqueletos de 2-fenil-, 2-(naftalen-2-il)- o 2-(tiofen-2-il)-benzimidazol en complejos de fórmula general [Ir(C^N)2(dppz)][PF6]. La producción de ROS investigada mediante ensayos de tinción con DHE y SOSG con los complejos que contienen azufre muestra que la generación de radicales superóxido compite con la producción de oxígeno singlete en las células en normoxia, pero se vuelve dominante bajo hipoxia. La importancia de este cambio de mecanismo fotoquímico de tipo II a tipo I por parte de los nuevos compuestos es que pueden activarse en todas las zonas del tumor, adaptando su mecanismo de acción en función de la concentración de oxígeno. En el capítulo 4 hemos observado que la introducción de un esqueleto de benzimidazol con grupos NH en el ligando auxiliar de los complejos [Ir(C^N)2(N^N)][PF6] da lugar a una citotoxicidad muy baja de estos en la oscuridad, una condición crucial para el diseño de fotosensibilizadores ideales. Los nuevos compuestos muestran una alta fototoxicidad por irradiación con luz azul en células cancerígenas de melanoma y de cuello uterino. Además, uno de ellos induce la muerte celular inmunogénica en células de melanoma y muestra una potente capacidad para inhibir el crecimiento de células madre cancerígenas solo si estas son irradiadas con luz. Por otro lado, la combinación de dos metales de transición Ir(III)-Pt(II) en una sola molécula en el capítulo 5 revela la prometedora actividad de este para superar la resistencia a fármacos como el cisplatino. El complejo dinuclear Ir(III)-Pt(II) es capaz acabar selectivamente con células cancerígenas de cuello uterino y de ovario resistentes al cisplatino, sin mostrar ningún efecto en células renales sanas. En el capítulo 6, se recoge la sintésis de un nuevo complejo de iridio para estudiar la prevalencia de la acción antitumoral al pasar de los modelos bidimensionales in vitro al entorno in vivo. Este compuesto que contiene un nuevo núcleo de 2-benzotiazol-il benzimidazol como ligando N^N, reduce el tamaño del tumor en la misma proporción que cisplatino en el modelo tumoral in vivo de C. elegans, pero siendo menos tóxico para los animales. Finalmente, en el capítulo 7, el diseño de complejos neutros luminiscentes de Ir(III) del tipo [Ir(C^N)3] e [Ir(C^N)2(C'^N')] demuestra la influencia de su naturaleza neutra en el estudio biológico. Estos complejos no pueden penetrar en la célula debido a su falta de carga. Por lo tanto, dos de ellos se han encapsulado utilizando nanocápsulas híbridas de poliuretano-poliurea para mejorar su biocompatibilidad, acumulación celular y acción citotóxica contra las células cancerígenas HeLa.
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Reactividad de complejos arílicos de paladio con grupos amida en posición orto. Síntesis de paladaciclos y heterociclos de 5 a 9 miembros= Reactivity of aryl palladium complexes with amide groups in ortho position. Synthesis of five-to nine-membered palladacycles and heterocycles.
(2013-10-31) Frutos Pedreño, Roberto; Vicente Soler, José Jesús; González Herrero, Pablo; Facultad de Química
OBJETIVOS Esta tesis describe la síntesis y el estudio de la reactividad de complejos arílicos de paladio con un grupo amida en posición orto frente a moléculas insaturadas, con el principal objetivo de explorar rutas sintéticas para nuevos compuestos orgánicos, en particular, compuestos heterocíclicos. Se emplean ligandos arílicos con la función amida directamente enlazada al anillo aromático (benzamidas ortopaladiadas) o conectada a través de uno o dos grupos metileno (fenilacetamidas o 3-fenilpropanamidas ortopaladiadas). Este estudio ha permitido la síntesis de una serie de nuevos paladaciclos y heterociclos de diferentes tamaños (5, 6, 7, 8 ó 9 miembros). METODOLOGÍA La metodología utilizada consta de las siguientes etapas: (1) síntesis de nuevos complejos arílicos de paladio y derivados C,O- y C,N-paladacíclicos; (2) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C y optimización de las condiciones de reacción para obtener productos heterocíclicos; (3) inserción de alquinos en el enlace Pd-C de C,O-paladaciclos y caracterización de los paladaciclos agrandados resultantes; (4) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de los paladaciclos agrandados para obtener heterociclos de mayor tamaño. RESULTADOS Se ha sintetizado una serie de complejos del tipo yodo(aril)paladio(II) por adición oxidante de 2-yodobenzamidas, 2-yodofenilacetamidas o 3-(2-yodofenil)propanamidas, a Pd(0) en presencia de un ligando quelatante N^N. Las reacciones de estos complejos con triflato de plata conducen a la abstracción del ligando yoduro y la formación de C,O-paladaciclos catiónicos de cinco, seis, o siete miembros, en los que la función amida se coordina a través del átomo de oxígeno. Por otro lado, amidatos C,N-paladacíclicos de cinco, seis o siete miembros se han obtenido por desprotonación de la función amida (derivados con los grupos NH2 o NHMe). La inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de benzamidas ortopaladiadas desencadena un rápido acoplamiento reductor C-N (derivados con los grupos NH2 o NHMe), dando lugar a la formación de isoindolin-1,3-dionas (ftalimidas) o 3 iminoisoindolin-1-onas. Estas reacciones conllevan la desprotonación de grupos NH2 o NHMe. Pueden tener lugar acoplamientos reductores C-N y/o C-O intramoleculares tras la inserción de CO o XyNC en el enlace Pd–C de fenilacetamidas ortopaladiadas, dependiendo de los sustituyentes sobre el nitrógeno amídico, conduciendo a heterociclos derivados de la isoquinolina o la isocumarina. Los acoplamientos C–O conllevan la desprotonación del grupo -CH2 y son los primeros acoplamientos C–O mediados por paladio descritos que implican una función amida. Las reacciones de las 3-fenilpropanamidas ciclopaladiadas con CO o XyNC han permitido la síntesis de imidas cíclicas de siete miembros y una iminobenzazepinona que resultan de un proceso secuencial de inserción y acoplamiento reductor C–N. En comparación con fenilacetamidas y benzamidas ciclopaladiadas, estas ciclaciones mediante acoplamientos C-N son más difíciles debido al mayor tamaño de los paladaciclos de partida, y sólo fueron satisfactorias a partir de los paladaciclos con la amida no sustituida; en los casos de los derivados con el grupo NHMe, los acoplamientos C-N están dificultados debido al impidimento estérico del grupo metilo y a la baja acidez del protón NH. Las reacciones de los complejos catiónicos C,O-ciclopaladiados con alquinos internos han permitido el aislamiento de paladaciclos de siete, ocho y nueve miembros, que resultan de la inserción de una molécula de alquino en el enlace Pd-C; los paladaciclos de nueve miembros son los primeros de ese tamaño obtenidos mediante monoinserciones de alquinos. Estas reacciones son más rápidas para anillos de mayor tamaño. Las reacciones de paladaciclos agrandados con CO pueden dar benzo[c]azepina-1,3-dionas 4,5-disustituidas, benzo[d]azocina-2,4(1H,3H)-dionas 5,6-disustituidas, o 1,2-dihidro-4H-benzo[e]azonina-3,5-dionas 6,7-disustituidas, que son el resultado de un proceso secuencial de inserción de CO y acoplamiento reductor C-N. Estas ciclaciones están generalmente más favorecidas para derivados con la función amida sin sustituyentes. Las reacciones de las benzamidas ciclopaladiadas que contienen metil o etil fenilpropiolato insertado (derivados de NHMe) con CO dan lugar a una adicción aza-Michael del fragmento NHMe al grupo vinilo tras la inserción de CO, conduciendo a la formación de derivados de isoindolin-1-ona. Las reacciones de los paladaciclos resultantes de monoinserciones de alquinos con isocianuros fueros intentadas solamente para los derivados de fenilacetamida. A diferencia de las reacciones análogas con CO, no se obtuvieron heterociclos de ocho miembros, sino una serie de derivados acíclicos de acrilamida o acrilonitrilo, cuya naturaleza depende de las condiciones de reacciones y del isocianuro. OBJETIVES This thesis describes the synthesis and study of the reactivity toward unsaturated molecules of aryl palladium complexes containing an amide group in ortho position, with the main objective of exploring synthetic routes to new organic compounds, in particular, heterocyclic compounds. A series of aryl ligands with the amide function directly bonded to the aryl ring (ortho-palladated benzamides) or connected through one or two metylene groups (ortho-palladated phenylacetamides or 3-phenylpropanamides) are employed. This study has allowed the synthesis of a series of new palladacycles and heterocycles of different ring sizes (5, 6, 7, 8 or 9 members). METHODOLOGY A series of sequential steps have been followed for this study: (1) synthesis of the new aryl palladium complexes and C,O- and C,N-palladacyclic derivatives; (2) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond and optimization of the reaction conditions to obtain heterocyclic products; (3) insertion of alkynes into the Pd-C bond of C,O-palladacycles and characterization of the resulting enlarged palladacycles; (4) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond of the enlarged palladacycles to obtain heterocycles of a larger size. RESULTS A series of iodo(aryl)palladium(II) complexes have been synthesized by oxidative addition of 2 iodobenzamides, 2-iodophenylacetamides or 3 (2 iodophenyl)propanamides, to Pd(0) in the presence of a chelating N^N ligand. The reactions of these complexes with silver triflate lead to the abstraction of the iodide ligand and the formation of cationic five-, six-, or seven-membered C,O-palladacycles, in which the amide function is coordinated through the oxygen atom. On the other hand, neutral five-, six-, or seven-membered C,N-palladacyclic amidates have been obtained upon deprotonation of the amide function (NH2 or NHMe derivatives). The insertion of CO or isocyanides into the Pd–C bond of the ortho-palladated benzamides triggers the rapid C-N reductive coupling (NH2 or NHMe derivatives), leading to the formation of isoindoline-1,3-diones (phthalimides) or 3 iminoisoindolin-1-ones. These reactions involve the deprotonation of NH2 or NHMe groups. Intramolecular C-N and/or C-O reductive couplings can take place after the insertion of CO or XyNC into the Pd-C bond of ortho-palladated phenylacetamides, depending on the substituents on the amidic nitrogen, finally leading to isoquinoline- or isocoumarin-based heterocycles. The C-O couplings involve the deprotonation of the -CH2 group and are the first reported palladium-mediated C-O couplings involving an amide function. The reactions of cyclopalladated 3-phenylpropanamides with CO or XyNC have allowed the synthesis of seven-membered cyclic imides and one iminobenzazepinone resulting from insertion/C-N reductive coupling sequences. When compared to cyclopalladated phenylacetamides and benzamides, the cyclizations via C-N couplings proved to be more difficult because of the larger ring size of the starting palladacycles, and were only satisfactory from the palladacyclic derivatives with the unsubstituted amide; in the cases of the NHMe derivatives, the C-N couplings are hampered because of the steric hindrance of the methyl group and the lower acidity of the NH proton. The reactions of the cationic C,O-cyclopalladated complexes with internal alkynes have allowed the isolation of seven-, eight- and nine-membered palladacycles resulting from the insertion of the alkyne into the Pd–C bond; the nine-membered palladacycles are the first of that size obtained from alkyne monoinsertions. These insertions are faster for larger ring sizes. The reactions of the enlarged palladacycles with CO may give 4,5-disubstituted benzo[c]azepine-1,3-diones, 5,6-disubstituted benzo[d]azocine-2,4(1H,3H)-diones, or 6,7-disubstituted 1,2-dihydro-4H-benzo[e]azonine-3,5-diones, which are the result of CO insertion/C–N reductive coupling sequences. These cyclizations are generally more favored for derivatives with the unsubstituted amide function. The reactions of the benzamide palladacycles containing inserted methyl or ethyl phenylpropiolate (NHMe derivatives) with CO result in an aza Michael addition of the NHMe moiety to the vinyl group after the insertion of CO, leading to the formation of isoindolin-1-one derivatives. The reactions of palladacycles resulting from alkyne monoinsertions with isocyanides were tested only for the phenylacetamide derivatives. In contrast to the analogous reactions with CO, eight-membered heterocycles were not obtained, but a series of diverse acyclic acrylamide or acrylonitrile derivatives, whose nature depends on the reaction conditions and the isocyanide.
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Rotaxanos de amidas bencílicas : Estudio de la conmutación del movimiento de sus componentes y su organización en sistemas metal-orgánicos
(Universidad de Murcia, 2021-03-12) Saura Sanmartín, Adrián; Berná Cánovas, José; Martínez Cuezva, Alberto; Escuela Internacional de Doctorado
La investigación sobre máquinas moleculares sintéticas se encuentra todavía en sus primeros estadios. La mayoría de los sistemas preparados son relativamente básicos, incluyendo conmutadores o rotores moleculares. Teniendo en cuenta los antecedentes existentes sobre moléculas con componentes mecánicamente enlazados, los rotaxanos derivados de amidas, en los que los componentes se encuentran interconectados por enlaces de hidrógeno, parecen ser candidatos adecuados para el desarrollo de máquinas nanoescalares. Este proyecto pretende desarrollar nuevos enfoques y metodologías para controlar el movimiento molecular de rotación y de traslación en [2]rotaxanos, a través de la manipulación de interacciones por enlace de hidrógeno de forma reversible o mediante modificaciones químicas sencillas. Además, esta Tesis Doctoral persigue el avance sobre las investigaciones ya realizadas en el grupo de investigación mediante la organización de estos sistemas entrelazados en estructuras de naturaleza metal-orgánica. La Tesis Doctoral se encuentra dividida de la siguiente forma: En el Capítulo 1 se introducen los conceptos generales sobre rotaxanos, así como el estado actual de la investigación de este tipo de sistemas. En el Capítulo 2, se describe la síntesis de nuevos [2]rotaxanos con hebras de azo- e hidrazodicarboxamida, funcionalizados con unidades de piridina en el macrociclo. Se evalúa la conmutación de la velocidad del movimiento de circunrotación como función del nivel de oxidación del sitio de unión. En el Capítulo 3, se describe la síntesis de una serie de [1]rotaxanos que presentan una estación de fumaramida. La fotoisomerización de la estación de fumaramida a maleamida ha sido investigada como la fuerza directora que permite la interconversión entre las formas extendida y contraída de los [1]rotaxanos sintetizados. En el Capítulo 4, se evalúa la incorporación de la estación de tiodiglicolamida en lanzaderas moleculares. Estos sistemas funcionan como catalizadores fotoconmutables. En el Capítulo 5, se describe la preparación de redes metal-orgánicas de cobre fotoactivas empleando [2]rotaxanos derivados de fumaramida como ligandos orgánicos. Estas redes metal-orgánicas funcionan como sistemas de carga/descarga de p-benzoquinona. En el Capítulo 6, se describe la preparación de redes metal-orgánicas de cobre(II) y zinc(II) con macrociclos funcionalizados con ácidos carboxílicos como ligandos. Estos metalopolímeros han sido empleados para el reconocimiento selectivo de derivados de fullereno. En el Capítulo 7 se exponen las conclusiones generales de la Tesis Doctoral.
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Síntesis y estudio de nuevos complejos de paladio (II) con ligandos N,S-y N,O-Dadores / José Francisco Martínez López, Dirección Gregorio López López y Gregorio Sánchez Gómez.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Química Inorgánica,, 1998) Martínez López, José Francisco
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Síntesis, caracterización y reactividad de complejos ciclopaladiados derivados de aril-oximas= Synthesis, characterization and reactivity of cyclopalladated complexes derived from aril-oximes
(2014-01-09) Abellán López, Antonio; Vicente Soler, José Jesús; Chicote Olalla, María Teresa; Facultad de Química
Objetivos Los objetivos de esta Tesis Doctoral son sintetizar y caracterizar complejos ciclopaladiados derivados de aril-oximas y estudiar su reactividad frente a especies insaturadas y bases. Metodología i) Estudiar la bibliografía sobre el tema. ii) Elegir (y, si es necesario, sintetizar) las aril-oximas adecuadas para que puedan conducir a complejos organometálicos novedosos y/o a productos orgánicos de interés. iii) Preparar distintos tipos de aril complejos de paladio por reacción de los precursores metálicos adecuados y las distintas aril-oximas tratando de modificar su nuclearidad y su carga, así como los ligandos auxiliares, de manera que podamos controlar su reactividad. iv) Estudiar la reactividad de los complejos preparados frente a moléculas insaturadas (CO, isocianuros, alquinos,…) y bases. v) Si los complejos que se obtienen son estables, se caracterizarán completamente. vi) Si el complejo experimenta un proceso de despaladiación, se investigarán los productos orgánicos de descomposición. Conclusiones 1.) Se ha sintetizado la primera familia de complejos ciclopaladiados derivados de acetofenona oxima completamente caracterizados, así como los primeros complejos ciclopaladiados derivados de las oximas de p-nitroacetofenona, 3,4,5-trimetoxiacetofenona, fenilacetona o benzamida, y se ha estudiado su estructura y su reactividad. 2.) Se han preparado los primeros oximato complejos de cualquier metal por desprotonación de algunos de estos oxima paladaciclos. 3.) Un novedoso proceso de conversión quelato-a-pincer permitió la síntesis de complejos C,N,N’-, C,N,S- o C,N,C’-pincer de [5+5], [5+6] o [6+6] miembros, mediante la generación de un nuevo “brazo” coordinante en el ligando quelato por ataque del grupo oximato de un ariloximato complejo al carbono metilénico de un halometil derivado, o a un alquino para producir una cicloadición. 4.) La inserción de isocianuros en el enlace Pd–Carilo de paladaciclos derivados de oxima permitió la síntesis de los primeros iminoariloxima complejos de cualquier metal, incluyendo complejos C,N,N’- o C,N,S-pincer de [6+6] o [6+5] miembros. Algunos iminobenzoil complejos derivados de fenilacetona oxima experimentan un proceso de despaladiación/ciclación que produce 1,2-dihidro-1-imino(R)-2-hidroxi-3-metil-isoquinolinas (R = Xy, tBu), nuevas amidinas de la serie de la isoquinolina. 5.) El complejo [AuCl(SMe2] se ha usado, por primera vez, como secuestrador de un ligando isocianuro. 6.) La inserción de CO en el enlace Pd–Carilo de complejos ciclopaladiados derivados de fenilacetona oxima, seguida de un proceso de despaladiación/ciclación, produjo 1,2-dihidro-1-oxo-2-hidroxi-3-metil-isoquinolina. 7.) La inserción de alquinos en el enlace Pd–Carilo de complejos ciclopaladiados derivados de fenilacetona oxima produjo alquenil(oxima) paladaciclos de ocho miembros neutros o catiónicos, o especies diméricas tetrapaladiadas que contienen un ligando oximato puente -alil-coordinado que soporta un sustituyente spirocíclico. 8.) Un complejo ciclopaladiado derivado de benzamidoxima se comporta como un ácido diprótico frente a Pd(OAc)2 para formar, en presencia de tBubpy, un complejo dinuclear catiónico que contiene un ligando benzimido(oximato) tetradentado puente sin precedentes. 9.) El dimetilacetilendicarboxilato se inserta en el enlace C–H del sustituyente -enaminona en orto de un aril complejo de paladio(II), produciendo, principalmente, el isómero Z del derivado alquenil sustituido, que se isomeriza al isómero E, o se transforma, por reacción con Ag+ e isocianuro, en un iminobenzoil complejo C,N,O-pincer, cuyo isómero Z, a su vez, experimenta un proceso fotoquímico de oxigenación por el O2 atmosférico bajo irradiación de luz visible para producir un nuevo complejo pincer con pérdida de AcOH. 10.) Durante una estancia predoctoral en la Queen´s University de Belfast (UK), un complejo de Pd(II) con el ligando bathocuproína (2,9-dimetil-4,7-difenil-1,10-fenantrolina) fue unido a gel de sílice mediante enlaces sulfonamida, y la actividad catalítica del complejo inmovilizado fue estudiada a nivel preliminar para la reacción de Heck oxidante utilizando oxígeno molecular como único agente oxidante y en ausencia de base o ligandos añadidos en fase homogénea. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND REACTIVITY OF CYCLOPALLADATED COMPLEXES DERIVED FROM ARIL-OXIMES Objectives The overall aim of this PhD Thesis is to extend the chemistry of aryl palladium complexes into new ortho-functionalized organic substrates in order to find unusual patterns of reactivity/structure and to prepare interesting organic compounds difficult to obtain by other means. Specifically, the objectives of this work are to synthesize and characterize cyclopalladated complexes derived from aryl-oximes and study their reactivity towards unsaturated species and bases. Methodology i) Study the literature on the subject. ii) Choose (and, if needed, synthesize) the appropriate aryl-oximes that can lead to novel organometallic complexes and/or organic products of interest. iii) Prepare different types of aryl palladium complexes by reacting the appropriate metal precursors with the selected aryl-oximes trying to change their nuclearity and their charge, as well as the auxiliary ligands, so that their reactivity can be controlled. iv) Study the reactivity of the prepared complexes towards different unsaturated molecules (CO, isocyanides, alkynes,…) and bases. v) If the obtained complexes are stable, they would be completely characterized. vi) If the complex undergoes a depalladation process, the organic compound(s), product(s) of decomposition, would be investigated. Conclusions 1.) The first family of well-characterized complexes derived from acetophenone oxime, and the first cyclopalladated complexes derived from the oximes of p-nitroacetophenone, 3,4,5-trimethoxyacetophenone, phenylacetone or benzamide have been synthetized, and their structures and reactivity have been studied. 2.) Deprotonation reactions on some of these oxime palladacycles allowed the synthesis of the first aryloximato complexes of any metal. 3.) A novel chelate-to-pincer complex conversion process allowed the synthesis of [5+5]-, [5+6]- or [6+6]-membered C,N,N’-, C,N,S- or C,N,C’-pincer complexes. The new strategy consists on the generation of a new coordinating “arm” on the chelating ligand by attack of the oximato function in an aryloximato complex to the methylene carbon of halomethyl derivatives bearing a coordinating group, or to an alkyne to give a cycloaddition. 4.) The insertion of isocyanides into the Pd–Caryl bond of both chelate and pincer oxime-derived palladacycles allowed the synthesis of the first iminoaryloxime complexes of any metal, including [6+6]- or [6+5]-membered C,N,N’- or C,N,S-pincer complexes. Some iminobenzoyl complexes derived from phenylacetone oxime undergo a depalladation/coupling process leading to novel amidines of the isoquinoline series. 5.) The complex [AuCl(SMe2] has been used for the first time as an isocyanide ligand scavenger. 6.) The insertion of CO into the Pd–Caryl bond of cyclopalladated phenylacetone oxime complexes, followed by a depalladation/coupling process, yielded 1,2-dihydro-1-oxo-2-hydroxy-3-methyl-isoquinoline. 7.) The insertion of alkynes into the Pd–Caryl bond of cyclopalladated phenylacetone oxime complexes produced neutral or cationic eight-membered alkenyl(oxime) palladacycles, or dimeric tetrapalladated species containing a -allyl-coordinated bridging oximato ligand bearing a spirocyclic substituent. 8.) A cationic cyclopalladated amidoxime complex behaves as a diprotic acid toward Pd(OAc)2 to give a cationic dinuclear complex, containing an unprecedented bridging tetradentate benzimido(oximate) ligand. 9.) DMAD inserts into the C–H bond of the ortho -enaminone substituent of an aryl palladium(II) complex affording the Z alkenyl-substituted isomer, which isomerizes upon heating to the E isomer, or transforms, by reaction with Ag+ and isocyanide, into an iminobenzoyl C,N,O-pincer complex. This, in turn, is photo-oxygenated by atmospheric oxygen under visible light irradiation to afford a new pincer complex after AcOH loss. 10.) During a predoctoral stay at Queen´s University Belfast (UK), a Pd(II) complex with barthocuproine was attached to silica via sulfonamide bonds, and the catalytic activity of the immobilized complex was explored at a preliminary level for the oxidative Heck reaction using O2 as the sole reoxidant in the absence of homogeneous base or ligand additives.
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Synthesis, characterization and reactivity of mono-,di-and tripalladated ortho-substituted arenes = Síntesis, caracterización y reactividad de arenos mono-, di- y tripaladiados con sustituyentes en orto
(2016-02-11) Fernández Rodríguez, María José; Vicente Soler, José Jesús; Martínez Viviente, Eloísa; Departamento de Química Inorgánica
1. OBJETIVOS Esta Tesis se enmarca dentro de una línea de investigación consistente en la síntesis de complejos de Pd(II) con ligandos arilo sustituidos en orto, y la investigación de su reactividad frente a moléculas orgánicas insaturadas. Con frecuencia, se produce la inserción de dichas moléculas en el enlace aril-Pd, acompañada en ocasiones por su interacción con el sustituyente en orto, formando nuevos complejos (frecuentemente ciclopaladiados) o, tras reacciones de despaladación, moléculas orgánicas de interés. Nuestro grupo de investigación está intentando extender esta reactividad a arenos di- o tripaladiados, con sustituyentes en orto a cada átomo de Pd, con el objetivo de obtener novedosos complejos polinucleares o compuestos orgánicos policíclicos. De acuerdo con estos antecedentes, nos propusimos los siguientes objetivos: 1. Investigar la posibilidad de preparar nuevos arenos mono-, di- o tripaladiados con grupos R en orto, con especial énfasis en compuestos con R = CH2OH, que no habían sido investigados con anterioridad, y cuya reactividad se quería comparar con la encontrada para complejos en los que R = OH. 2. Preparar complejos dinucleares de Pd(II) con un ligando 2,5-diestirilbenceno y estudiar su reactividad frente a alquinos, con el objetivo de obtener indacenodiil complejos dinucleares. Investigar también su reactividad frente a otras moléculas insaturadas, como isocianuros. 3. Preparar complejos dipaladiados derivados del tereftaldehído y estudiar su reactividad frente a moléculas insaturadas. 2. METODOLOGÍA Por adición oxidante de mono-, di- o trihaluros de arilo sustituidos sobre [Pd(dba)2] y en presencia de ligandos auxiliares como bpy, tbbpy, tmeda o fosfinas, se prepararon arenos mono-, di- o tripaladiados sustituidos en orto. En el caso de los trihaluros se investigó la influencia de la naturaleza del areno, los ligandos auxiliares y las condiciones de reacción en el número de átomos de Pd que se coordinan al areno. Se investigó la reactividad de los complejos preparados frente a moléculas orgánicas insaturadas, tales como alquinos, isocianuros, monóxido de carbono o carbodiimidas, obteniéndose nuevos complejos, normalmente resultado de la inserción de estas moléculas en los enlaces aril-Pd. En ocasiones se produjeron reacciones de despaladación formándose compuestos orgánicos de interés. Los nuevos productos se caracterizaron mediante espectroscopia de IR y de RMN, así como por análisis elemental o espectroscopia de masas y, en algunos casos, mediante estudios de difracción de rayos X. 3. RESULTADOS 1) Se han preparado nuevos arilcomplejos de Pd(II) mononucleares derivados del alcohol bencílico y se ha investigado su reactividad frente a distintas moléculas orgánicas insaturadas, obteniéndose nuevos complejos derivados de reacciones de inserción en el enlace aril-Pd y O-Pd (esto último en un derivado ciclopaladiado, que a su vez actúa como nucleófilo frente a haluros de arilo). La adición de Ag+ es necesaria en algunas de estas reacciones de inserción, habiéndose obtenido incluso un derivado heterometálico del tipo Pd2Ag. 2) Se han preparado complejos mono- y dinucleares de Pd(II) con el ligando 2,5-diestirilbenceno y se ha investigado su reactividad frente a alquinos e isocianuros, obteniéndose nuevos complejos dinucleares, entre ellos novedosos indacenodiilcomplejos de Pd(II). 3) Se han preparado complejos dinucleares de Pd(II) derivados del tereftaldehído, en los que se han llevado a cabo por primera vez reacciones de inserción de monóxido de carbono y de xiliisocianuro en dos enlaces aril-Pd en el mismo anillo aromático. 4) Se han preparado nuevos arilcomplejos de Pd(II) trinucleares, y se ha conseguido la inserción de xililisocianuro en tres enlaces aril-Pd en el mismo anillo aromático. 5) Se ha realizado una estancia de tres meses en la Universidad de Lisboa, durante la cual se han preparado e investigado nuevos complejos bis(tetrazolato) de Pd(II). 1. OBJECTIVES This Thesis follows a research line focused on the synthesis of ortho-substituted arylpalladium(II) complexes and the investigation of their reactivity towards unsaturated molecules. These reactions often result in the insertion of these molecules into the aryl-Pd bond, sometimes followed by their interaction with the substituent in ortho position, forming new complexes (often cyclopalladated) or, after depalladation reactions, interesting organic molecules. Our research group is trying to extend this reactivity to di- or tripalladated arenes, with substituents in ortho position to each Pd atom, with the aim of obtaining new polynuclear complexes or polycyclic organic compounds. According to these antecedents, we aimed at the following goals: 1. Investigate the possibility of preparing new mono-, di-, or tripalladated arenes with R substituents in ortho position, with special emphasis on compounds with R = CH2OH, which had not been investigated before. Their reactivity would be compared with that of related complexes with R = OH 2. Prepare dinuclear Pd(II) complexes with a 2,5-distyrylbencene ligand and investigate their reactivity toward alkynes, with the aim of obtaining dinuclear indacenediyl complexes. Investigate also their reactivity towards other unsaturated molecules, such as isocyanides. 3. Prepare dinuclear Pd(II) complexes derived from terephthalaldehyde and investigate their reactivity toward unsaturated molecules. 2. METHODOLOGY ortho-Substituted mono-, di-, or tripalladated arenes were prepared by oxidative addition of aryl mono-, di-, or trihalides to [Pd(dba)2] in the presence of auxiliary ligands, such as bpy, tbbpy, tmeda, or phosphines. In the reactions with trihalides the influence of the arene, the auxiliary ligands, and the reaction conditions on the number of Pd atoms coordinated to the arene was investigated. The reactivity of the new complexes towards unsaturated organic molecules, such as alkynes, isocyanides, carbon monoxide or carbodiimides was investigated, resulting in the formation of new complexes, usually derived from the insertion of these molecules into the aryl-Pd bonds. In a few occasions, depalladation reactions took place, resulting in interesting organic compounds. The new products were characterized by IR and NMR spectroscopy, as well as by elemental analysis or mass spectroscopy. X-ray diffraction studies were conducted on some of them. 3. RESULTS 1) New mononuclear arylpalladium(II) complexes derived from benzyl alcohol have been prepared, and their reactivity towards unsaturated organic molecules has been investigated, resulting in new complexes derived from insertion reactions into the aryl-Pd or O-Pd bond (the latter in a cyclopalladated derivative, which also reacts as a nucleophile towards aryl halides). The presence of Ag+ is a requirement in some of these insertion reactions, and a heterometallic Pd2Ag derivative has been obtained as well. 2) New mono- and dinuclear Pd(II) complexes with a 2,5-distyrylbenzene ligand have been prepared, and their reactivity towards alkynes and isocyanides has been investigated, resulting in new dinuclear complexes, among them some novel indacenediyl Pd(II) complexes. 3) Dinuclear Pd(II) complexes derived from terephthalaldehyde have been prepared, and in their reactions with carbon monoxide and xylylisocyanide, the insertion of these molecules into two aryl-Pd bonds on the same aryl ring has been achieved for the first time. 4) New trinuclear arylpalladium(II) complexes have been prepared, and the insertion of xylylisocyanide into three aryl-Pd bonds on the same aryl ring has been achieved. 5) During a 3-month research stay at the University of Lisbon the synthesis and reactivity of new Pd(II) bis(tetrazolato) complexes was investigated.
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Synthesis, photophysical properties and photochemical reactivity of cyclometalated platinum(IV) complexes
(Universidad de Murcia, 2023-11-10) López López, Juan Carlos; González Herrero, Pablo; Escuela Internacional de Doctorado
El interés de los complejos con ligandos heteroaromáticos quelato, tales como 2,2'-bipiridinas y 2-arilpiridinas ciclometaladas, se debe a su luminiscencia y otras propiedades de estado excitado, que permiten su uso en aplicaciones como el desarrollo de materiales electroluminiscentes, sondas para el análisis de tejidos biológicos, sensores, fotosensibilizadores para la generación de oxígeno singlete y terapia fotodinámica, y fotocatalizadores en síntesis. Los iones metálicos con una configuración electrónica d6, como Re(I), Ru(II), Os(II) e Ir(III), o d8, como Pt(II) y Au(III), han sido los más empleados para el desarrollo de este tipo de complejos. Sin embargo, antes del inicio de esta tesis, solo se habían descrito unas pocas series de complejos luminiscentes de Pt(IV) con ligandos heteroaromáticos quelato y existían importantes desafíos para mejorar los métodos sintéticos y las posibilidades de modulación de su luminiscencia. En esta tesis se aborda el desarrollo de métodos alternativos para la obtención de complejos de Pt(IV) fuertemente luminiscentes que permitan la introducción de ligandos ciclometalados y ligandos auxiliares de diferentes propiedades electrónicas. Además, se aborda la síntesis y el estudio de la reactividad fotoquímica de complejos de Pt(IV) que puedan dar lugar a acoplamientos reductores con potencial interés para el desarrollo de procesos catalíticos fotoquímicos. Para ello, se han investigado métodos sintéticos basados en reacciones de adición oxidante a complejos bis-ciclometalados de Pt(II). Se ha desarrollado un método para la síntesis directa de complejos homolépticos y heterolépticos tris-ciclometalados de Pt(IV) con una geometría facial, que permite introducir ligandos del tipo 2 arilpiridina de diferentes propiedades electrónicas. Este método se basa en reacciones de adición oxidante de sales de 2-(2-piridil)bencenodiazonio a complejos bis-ciclometalados de Pt(II), que dan lugar a intermedios tris-quelato que contienen un ligando diazenuro, el cual sufre la eliminación térmica o fotoquímica de nitrógeno. Los nuevos complejos tris-ciclometalados pueden producir luminiscencia eficiente y, en algunos casos, fosforescencia dual desde dos estados excitados centrados en ligandos distintos, lo que podría permitir su uso para el desarrollo de emisores de luz blanca. Se han estudiado reacciones de adición oxidante de yodobenceno y sales de diarilyodonio a complejos bis-ciclometalados de Pt(II), que permiten obtener complejos bis-ciclometalados de Pt(IV) con un ligando haluro y un arilo. Se han descrito las primeras reacciones de adición oxidante intermolecular de un haluro de arilo a complejos de Pt(II), las cuales se lograron mediante un procedimiento fotoquímico. Se ha estudiado la luminiscencia de dos series análogas de estos complejos, que contienen fluoruro o cloruro y distintos ligandos ciclometalados, demostrándose que pueden conseguirse altos rendimientos cuánticos de emisión. Además, la introducción del ligando fluoruro permite modular los tiempos de vida. Se ha conseguido sintetizar complejos tris-quelato de Pt(IV) que contienen dos ligandos 2-arilpiridina ciclometalados y un biarilo dimetalado mediante la adición oxidante de sales de dibenzoyodolio a complejos bis-ciclometalados de Pt(II), y se ha esclarecido el mecanismo de la reacción. Se trata de los primeros complejos tris-quelato neutros de Pt(IV) capaces de producir luminiscencia eficiente. Estos derivados son especialmente adecuados para el desarrollo de emisores de baja energía. Se ha estudiado la reactividad fotoquímica de complejos bis-ciclometalados de Pt(IV) que contienen un ligando alquinilo y un carboxilato, demostrándose que pueden conseguirse reacciones de acoplamiento reductor y anulación entre el ligando 2-arilpiridina y el alquinilo, fotoisomerizaciones y reacciones de acoplamiento entre el carboxilato y un ligando 2-arilpiridina. Sobre la base de las proporciones obtenidas de fotoproductos, las propiedades electrónicas de los ligandos carboxilato y alquinilo, y cálculos de TDDFT, la reactividad observada se asocia al poblamiento de estados triplete de tipo LMCT o LLCT. Estas reacciones fotoinducidas proporcionan nuevo conocimiento para el desarrollo de procesos fotoquímicos con potencial aplicación en síntesis.

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